Популяционная геномика человека является мощным современным подходом в популяционной генетике, базирующемся на технологиях геномного секвенирования, биоинформатики и анализа больших данных. Геномный анализ генетической вариабельности в популяциях является фундаментальной основой генетики болезней и разработки путей их диагностики, терапии и профилактики. В работе представлены собственные данные о геномном анализе генетического разнообразия населения России. Показано, что генофонд современных народов России формировался на протяжении многих тысяч лет в ходе совокупного влияния миграций, изоляции расстоянием, эффектов основателя и естественного отбора. Сформировавшиеся в ходе микроэволюции геномные паттерны современных популяций в существенной мере определяют композицию генетических факторов как частых хронических, так и редких моногенных заболеваний.

Выявлен вклад тюркского по происхождению компонента в генофонд различных этносов Дагестана и Северного Кавказа, который присутствует не только у тюркоязычных популяций, но и у соседних с ними. В горных популяциях Дагестана, в отличие от равнинных, тюркский компонент практически полностью отсутствует.

Выявлен вклад монгольского по происхождению компонента в генофонд различных этносов Сибири, Средней Азии и Волго-Уральского региона, который присутствует у монголоязычных и тюркоязычных этносов. Анализ состава различных сублиний гаплогрупп Y-хромосомы показывает, что привнесение этого генетического компонента было связано с различными по времени миграционными событиями и разными по происхождению родоплеменными группами.

Проведен анализ результатов генетико-эпидемиологических исследований наследственных болезней (НБ) в 14 регионах европейской части России, Юга России, Северного Кавказа, Волго-Уральского региона с суммарной численностью обследованного населения около 4 млн чел. Изучены пространственная изменчивость и генетическая гетерогенность НБ у населения различных регионов и в полиэтнических популяциях РФ. Выделены частые НБ, характерные как для всего населения конкретных регионов, так и заболевания, специфичные для отдельных этносов. Выявлена гетерогенность НБ в популяциях и этносах, как аллельная, так и локусная. Зарегистрированы ранее не описанные НБ, эндемичные для конкретных этносов. Показано, что в популяциях с различной этнической экстракцией каждый народ в своем генофонде сохранил специфический спектр, распространенность и генетическую природу НБ. Проведенный анализ позволил подойти к решению фундаментальной проблемы медицинской генетики - эволюции НБ в различных популяциях и этнических группах.

В настоящее время наиболее сильное изменение в области эпидемиологии наследственных болезней заключается в переходе от теоретических обобщений популяционной генетики к активному использованию молекулярно-генетических технологий в отношении тестирования отдельных индивидов. Это позволяет персонализировать оказание медицинской помощи, а также генерировать новые знания о грузе наследственных болезней в популяциях с их последующей трансляцией в практику здравоохранения.

На основании архивных данных лаборатории генетической эпидемиологии ФГБНУ «МГНЦ» по 11 российским популяциям предложен метод количественной оценки генетической гетерогенности популяций по грузу аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной наследственной патологии. Показано, что наименьшей гетерогенностью характеризуется Краснодарский край, наибольшей - население Татарстана.

Обсуждаются результаты исследования динамики (1980-2019 гг.) показателей воспроизводства, параметров женской репродуктивности и структуры заболеваемости коренного населения - ненцев - Ямальского района Ямало-Ненецкого автономного округа.

Анализ геномных данных (~ 907 750 аутосомных SNP) позволил оценить уровень инбридинга на основе идентификации регионов высокой гомозиготности (FROH) в выборке из 518 человек 23 коренных народов Дагестана. В результате, в популяциях коренного населения Дагестана количество и суммарная длина ROH, а также коэффициент FROH показывают значительное разнообразие как внутри, так и между исследованными популяциями. У гинухцев, гунзибцев, ахвахцев, бежтинцев и цезов наблюдаются одни из самых высоких значений коэффициента инбридинга (FROH>1,5 млн п.н.) по сравнению с остальными мировыми популяциями.

Инбредные браки традиционно популярны среди населения Азербайджанa, в их распространении большую роль играют различные религиозные, национальные традиции, обряды и предрассудки. Рождение детей с различными врожденными пороками из года в год не только не уменьшается, но в некоторых случаях даже имеет тенденцию к росту. При наличии патологического рецессивного аллеля в роду у супружеской пары с кровным родством риск рождения больного ребенка составляет 25%. Поэтому проблема, касающаяся инбредных браков, требует более глубокого изучения совместно с врачами разных специальностей. В данной работе мы изучили распространенность инбредных браков и оценили возможность их влияния на формирование здоровья детей, родившихся от этих браков.

Проведен анализ распространенности редких (орфанных) заболеваний («Перечень 24») и динамики выявляемости пациентов детского возраста в 85 регионах РФ в период 2013-2019 гг. Показан ежегодный прирост пациентов в Федеральном регистре (2013 г. - 4962 больных, 2014 г. - 6761, 2015 г. - 7038, 2016 г. - 7625, 2017 г. - 8245, 2018 г. - 8639, 2019 г. - 9088). Динамика доли детей с заболеваниями из «Перечня 24» среди всех больных колебалась в небольших пределах (в среднем 50%). Большинством заболеваний (16 из 24) болеют в основном дети, но они встречаются также у взрослых. Распространенность заболеваний значительно варьировала между субъектами РФ. Улучшение информированности, а также ведение Федерального регистра способствуют эффективной выявляемости и своевременному назначению терапии в детском возрасте. Однако низкие значения распространенности заболеваний, проявляющихся до 1-го года жизни, говорят о сложностях их диагностики и недостаточной выявляемости.

Цель: определение частоты гетерозиготного носительства частых мутаций среди здоровых индивидов якутской этнической группы с использованием ДНК-биочипа. При генотипировании 120 образцов были выявлены 5 носителей мутации в гене CUL7, 4 - в гене NBAS, 6 носителей мутации в гене DIA1 и 8 - в гене GBJ2. Полученные данные подтверждают ранее полученные данные и свидетельствуют о высокой частоте носительства мутаций в якутской популяции.

Республика Саха (Якутия) является одним из крупнейших очагов накопления спиноцеребеллярной атаксии 1 типа в мире. В 1997 году показатель распространённости СЦА1 среди якутов составлял 35 случаев на 100000 населения, а в настоящее время данный показатель возрос до 77,6 случаев. Значительный прирост показателей распространённости СЦА1 может быть объяснён внедрением системы учёта семейных случаев и современных молекулярно-генетических методов диагностики мутации. С другой стороны, результаты мониторинга свидетельствуют о продолжающемся накоплении мутации в якутской популяции. Кроме того, установлено расширение границ известных географических очагов накопления мутации и сделано предположение о популяционной неоднородности носителей мутации по числу CAG повторов.

В статье представлены результаты мониторинга врожденных пороков развития (ВПР) в 23 регионах РФ за период с 2011 по 2018 годы. Отмечается тенденция к увеличению общей частоты ВПР с 84,18 на 10000 рождений в 2011 г. до 102,18 в 2018 г. Получены оценки базовых частот пороков обязательного учета, которые следует использовать как ожидаемые частоты при планировании объема медицинской помощи новорожденным детям с ВПР.

В статье представлены данные Национального регистра врожденных пороков развития (ВПР). Проведен анализ эпидемиологии ВПР: изучены популяционные частоты всех зарегистрированных пороков и отдельных нозологических форм и их структура, а также динамика частот пороков обязательного учета за период с 2009 по 2018 годы.

Врожденные пороки сердечно-сосудистой системы (ВПС) выходят на первое место среди причин, приводящих к младенческой и детской смертности, а также инвалидности. По результатам проведённого исследования выявлено, что в структуре врожденных пороков развития 37,3% составляют ВПС. Средний срок выявления ВПР/МВПР методами пренатальной диагностики составил 23,9±2,3 недель беременности. Отмечается рост дефектов межжелудочковой перегородки на 118%, транспозиции магистральных сосудов на 61%, дефектов межпредсердной перегородки на 37% за период наблюдения. В структуре младенческой смертности ВПС составили 35,12%.

Врожденные пороки развития (ВПР) вносят существенный вклад в структуру детской заболеваемости, младенческой смертности и инвалидности. Сбор данных о врожденных аномалиях проводится согласно Европейскому стандарту в соответствии с международной классификацией болезней (МКБ-10). Анализ показал, что средняя частота ВПР в регионе за период 2000-2019 г.г. составила 35,05‰. Первое место среди ВПР в Ивановской области занимают ВПР сердца (27,8%), гипоспадия (18,1%) и синдром Дауна (18,1%). Все семьи, занесенные в регистр ВПР, приглашались для медико-генетического консультирования.

Обобщен 20-летней опыт мониторинга частот рождения детей с врожденной патологией и предложен комплекс мер по сохранению репродуктивного здоровья населения получающего медицинскую помощь в учреждениях ФМБА России.

Мутации в гене SLC26A4 являются частой причиной потери слуха во многих регионах мира. В работе приводятся результаты молекулярно-генетического анализа (с использованием секвенирования по Сэнгеру) последовательности гена SLC26A4, впервые проведенного в выборке пациентов с потерей слуха неустановленной этиологии (n=232) из Республик Тыва и Алтай. Установлены контрастные различия патогенетического вклада мутаций в гене SLC26A4 в этиологию нарушения слуха у коренных жителей этих географически близких регионов: 28,2% - для тувинцев и 4,3% - для алтайцев. Выявлены как уже известные, так и новые патогенные варианты, а также широкий спектр полиморфных вариантов гена SLC26A4.

В работе представлены результаты обследований 165 пациентов с врожденными нарушениями слуха из Якутии, проведенных с использованием аудиологических, рентгенологических и молекулярно-генетических методов с целью изучения аутосомно-рецессивной формы глухоты, связанной с аномалиями внутреннего уха (IP-I, IP-II и/или EVA) и мутациями гена SLC26A4 (DFNB4, MIM 600791).

Нейросенсорная тугоухость является одним из наиболее распространенных наследственных сенсорных расстройств, наиболее частой причиной которой являются мутации гене GJB2. Целью работы было определение частоты носительства мутаций в гене GJB2 в популяционной выборке ЭССЕ-Вологда. Исследование включало 642 участника из популяционной выборки региона Вологды. Наличие мутаций в гене GJB2 определяли с использованием системы QuantStudio 12K Flex Real-Time PCR. Определены генотипы 642 образцов и выявлено 39 носителей мутаций в гене GJB2, частота гетерозиготных мутаций в выборке составила 6,07% (ДИ 95%: 4,36-8,21%) или 1:16. Высокая частота носительства мутаций гена GJB2, связанных с нарушением слуха свидетельствует о перспективности профилактического скрининга у молодых семей, планирующих детей.

В работе приводятся результаты комплексной оценки патогенетической значимости нового варианта с.516G>C (p.Trp172Cys) гена GJB2, выявленного с высокой частотой у больных с потерей слуха из Республик Тыва и Алтай (Южная Сибирь). Совокупность полученных данных свидетельствует в пользу ассоциации этого варианта с наследственной глухотой вследствие его повреждающего эффекта на структуру и функционирование белка коннексина 26 (Cx26).

На основе материалов тотальной переписи населения (2010 г.) проведен анализ распространенности языка жестов в России. Полученные результаты сопоставлены с имеющимися данными о частоте наследуемых форм потери слуха на территории России.

Муковисцидоз (МВ) - аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное нарушением функции эпителиального хлорного канала, кодируемого геном CFTR. Спектр и частота вариантов последовательности гена CFTR, как и частота МВ различаются в разных странах и этнических группах. Изучено распределение частот вариантов гена CFTR у больных МВ и у здоровых индивидов в Республике Северной Осетия-Алания. Спектр патогенных вариантов у осетинских больных МВ отличается своеобразием: наиболее частыми являются два варианта W1282X (50%) и F508del (20%), тогда как в общероссийской выборке пациентов самыми частыми являются варианты F508del (52,8%) и CFTRdele2,3 (6,2%), а вариант W1282X (1,90%) относительно редок. В выборке здоровых осетин частоты выявленных вариантов W1282X и F508del составляют 0,0032 и 0,0016, соответственно.

Представлен усовершенствованный алгоритм скрининга новорожденных на муковисцидоз (МВ) с включением, наряду с традиционной схемой обследования, обязательного этапа ДНК-тестирования у новорожденных с высоким риском. Внедрённый подход обеспечил эффективную раннюю и точную диагностику заболевания у новорожденных. Встречаемость МВ в Томской области составила 1 случай на 5882 новорожденных. Установлены относительные частоты отдельных мутаций гена CFTR.

Особенностями спектра патогенных вариантов гена CFTR у пациентов с отрицательным результатом по неонатальному скринингу на муковисцидоз по сравнению с пациентами с положительным результатом являются более высокая доля генотипов, ассоциированных с остаточной функцией поджелудочной железы, более высокая частота варианта 3849+10kbC>T и более низкая доля гомозигот по варианту F508del.

Целью работы было создание панели для скрининга носительства мутаций, связанных с развитием муковисцидоза (МВ), и апробация панели в популяционной выборке ЭССЕ-Вологда. В исследование вошли 642 участника из популяционной выборки региона Вологды. Детекцию мутаций осуществляли с помощью системы QuantStudio 12K Flex Real-Time PCR. Создана скрининговая панель, включающая 60 мутаций гена CFTR. Среди 642 участников исследования выявлено 23 гетерозиготных носителя 6 мутаций, связанных с развитием МВ, частота носительства составила 3,58% (ДИ 95%: 2,28-5,33%) или 1:28 чеовек. Разработанная панель может быть использована для скрининга гетерозиготных носителей МВ.

Наследственные болезни обмена веществ представляют собой обширный класс генетических заболеваний и вносят значительный вклад в детскую заболеваемость, при этом их диагностика с использованием биохимических методов зачастую вызывает затруднения. В СПбГКУЗ МГЦ были разработаны и внедрены три панели для секвенирования 88 генов, ответственных за развитие трех групп наследственных болезней обмена (НБО), и протестировано 84 ребенка, у которых данные заболевания были заподозрены по данным тандемной масс-спектрометрии (ТМС), либо по наличию клинических симптомов. У 6 детей методом NGS полностью установлена генетическая причина заболевания. Патогенные мутации выявлялись значительно чаще при повышении биохимических маркеров, демонстрируя ведущую роль предварительного биохимического скрининга в проведении NGS анализа. NGS значительно повышает результативность клинической диагностики НБО. Биохимическое тестирование и NGS играют взаимодополняющие роли, и их комплексное использование в алгоритме селективного скрининга позволяет повысить точность диагностики НБО.

В работе представлены результаты расширенного генетического исследования 39 детей, наблюдавшихся в КДЦ «Охрана здоровья матери и ребенка» (г. Екатеринбург) с диагнозом «гиперфенилаланинемия». Анализ результатов обследования детей (у 13-ти пробандов наличие варианта R408W в гетерозиготном состоянии) показал, что поиск рекуррентных вариантов гена с использованием панели для ДНК-диагностики не дает ожидаемой верификации диагноза и требует дополнительного тестирования. Прямое секвенирование гена PAH позволило подтвердить диагноз «фенилкетонурия» (ФКУ) у 35 пробандов (89,8%) - у них обнаружено по 2 измененных аллеля. Еще у 4-х пациентов обнаружен только один патогенный вариант. Исследование ДНК родителей и сибсов указало на семейный вариант наследования всех выявленных мутаций. В результате проведенного исследования спектр патологии гена PAH, характерный для популяции Свердловской области, претерпел существенные изменения, что требует нового подхода к генодиагностике данной наследственной патологии в регионе.

Целью работы было создание и апробация панели из 23 мутаций гена PAH, ответственных за развитие фенилкетонурии, и оценка частоты гетерозиготного носительства данных мутаций в популяционной выборке ЭССЕ-Вологда. Исследование включало 642 участника из популяционной выборки региона Вологды. Наличие мутаций в гене PAH определяли с помощью системы QuantStudio 12K Flex Real-Time PCR. Среди 642 участников исследования было выявлено 17 носителей мутаций в гене PAH. Частота гетерозиготных мутаций составила 2,65% (ДИ 95%: 1,55--4,21%) или 1:38 человек. Полученные данные свидетельствуют о высокой частоте носительства мутаций гена PAH в российской популяции. Предложенная панель может быть использована для скрининга носительства мутаций, вызывающих фенилкетонурию.

Целью исследования было изучение спектра и выявление этнических особенностей мутаций гена РАН у пациентов с ФКУ в Казахстане. В статье представлены результаты молекулярно-генетического обследования 88 пациентов с ФКУ из неродственных семей, из них 36 пациентов казахской национальности, 44 русских, 5 уйгуров и 3 узбека. Наиболее частой мутацией в гене РАН у казахов была мутация p.243Q (с частотой 0,250), у русских, уйгур и узбеков - мутация p.R408W с частотой 0,545, 0,400 и 0,333 соответственно. Только у казахов были выявлены следующие мутации в гене РАН: IVS4+5G>T, IVS10-14C>G (0,028), p.V230I (0,028), p.A300S (0,014), p.W187X (0,014), p.R158Q (0,014), p.Y387H (0,014), p.I65N (0,014), p.R243L (0,014), p.Val399= (0,014), c.326e>G (0,014), p.P119S (0,014). Мутации IVS7-3C>A и p.E390G гена РАН были обнаружены только у русских. Для пациентов уйгурской национальности этнически специфичной оказалась мутация p.R413P, для узбеков - мутации p.R261X, G188D, p.R252Q, c.826-829 ins/del4?. Полученные результаты позволили описать спектр и этнические особенности мутаций гена РАН в Казахстане.

Массовое обследование новорождённых в программе неонатального скрининга в Республике Казахстан проводится на 2 наследственных заболевания - фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз. В 2019 году был проведен пилотный проект исследований методом тандемной масс-спектрометрии 1000 детей до 1 года на 49 наследственных болезней обмена.

Представлен случай малосимптомного течения болезни Фабри у девочки пубертатного возраста в виде жалоб на невыраженные акропарестезии, лабораторные показатели нарушения скорости клубочковой фильтрации с положительным семейным анамнезом по основному заболеванию.

Болезнь Фабри (БФ), MIM 301500 - Х-сцепленное заболевание, обусловленное мутациями в гене GLA, который кодирует фермент α-галактозидазу А (α-гал А). В 2017 году в лаборатории молекулярной генетики и медицинской геномики «НМИЦ здоровья детей» Министерства Здравоохранения России был разработан и внедрен метод определения концентрации лизо-Гб3 для диагностики БФ. К настоящему времени нами исследовано 9830 образцов сухих пятен крови из различных регионов России, полученных от 8832 пациентов мужского пола и 998 женского пола, в возрасте от 12 до 70 лет. В результате проведенного исследования у 33 мужчин было выявлено снижение активности фермента, а у 31 из них - повышение концентрации лизо-Гб3, у этих мужчин были обнаружены патогенные варианты гена GLA, тогда как у двух оставшихся мужчин были найдены полиморфные варианты гена GLA, описанные ранее как аллели, обладающие псевдодефицитной активностью. Кроме того, были выявлены 2 женщины с повышенной концентрацией лизо-Гб3, у которых также были обнаружены патогенные варианты гена GLA, тогда как у 5 женщин с псевдодефицитными аллелями гена GLA концентрация лизо-Гб3 была в норме. Наше исследование продемонстрировало преимущество измерения концентрации биомаркера лизо-Гб3 по сравнению с определением активности фермента α-гал А для первичной диагностики мужчин с подозрением на БФ, a также возможность использования этого биомаркера для первичной диагностики женщин с подозрением на БФ.

Мутации в гене лизосомного фермента глюкоцереброзидазы (GBA), приводящие к дисфункции фермента глюкоцереброзидазы (GCase), в гомозиготном состоянии вызывают болезнь Гоше (БГ), а в гетерозиготном состоянии повышают риск развития болезни Паркинсона (БП). Обсуждается использование фармакологических шаперонов (ФШ) GСase для терапии как БГ, так и GBA-ассоциированной БП (GBA-БП). Используя ФШ амброксол мы показали увеличение ферментативной активности GCase и снижение концентрации лизосфинголипидов HexSph в культуре первичных макрофагов пациентов с БГ и GBA-БП. Впервые проведена оценка эффективности новых химических соединений, модификаций ранее описанного аллостерического ФШ.

Важность неонатального скрининга болезни Гоше во многом обусловлена созданием эффективной патогенетически обоснованной терапии. Постановка диагноза строится на обнаружении снижения активности фермента бета-глюкоцереброзидазы в лейкоцитах периферической крови.

Статья посвящена редкой патологии из группы болезней накопления с аутосомно-рецессивным типом наследования - муколипидозу IIIA типа у больных, представителей коренного населения Республики Тыва. Обследованы 10 детей с этим редким заболеванием. Показаны основные клинические симптомы болезни; представлены 3 последовательных этапа диагностических мероприятий, на основании которых у всех больных была обнаружена новая нуклеотидная замена с.3169T>G; Cys1057Gly в экзоне 16 гена GNPTAB. Выявленная замена обнаружена у всех больных в гомозиготном состоянии. Высказано предположение, что данный вариант замены является следствием эффекта родоначальника и его носительство характерно только для тувинцев. Для эффективного медико-генетического консультирования тувинских семей рекомендуется популяционное обследование коренного населения Республики на носительство мутантного аллеля гена GNPTAB.

МПС - группа наследственных болезней обмена веществ, связанных с нарушением метаболизма гликозаминогликанов (ГАГ), приводящая к мультисистемному поражению органов и тканей. Обусловлены данные заболевания мутациями генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза макромолекул. Недавно выявлено новое наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, относящееся к группе лизосомных заболеваний, клинически схожее с МПС, с мутацией в гене VPS33A, названное мукополисахаридоз-плюс (МПС-ПС) (OMIM #617303). Оно встречается у детей якутской национальности и приводит к ранней младенческой смертности. Также оно описано одновременно у 2 сибсов из Турции. Описанная впервые мутация c.1492C>T (p.Arg498Trp) в гене VPS33A является причиной МПС-плюс в обеих популяциях.

Приводится клиническое наблюдение порфирии, при котором симптомы болезни включали вегетативные синкопе.

Мутации в гене TRMU, кодирующем одну из митохондриальных тРНК метилтрансфераз, были обнаружены при инфантильной гепатопатии, связанной с дефектом митохондриальной трансляции (OMIM#613070). Это заболевание является редким заболеванием с угрожающим жизни началом и во многих случаях с последующей спонтанной ремиссией. Своевременная диагностика и лечение таких больных имеют важное значение в клинической практике. В статье приводится описание пациента с печеночной недостаточностью, обусловленной мутациями в гене TRMU, и сравнение клинической картины с литературными данными.

Болезнь Вильсона-Коновалова (БВК) - аутосомно-рецессивное заболевание, развивающееся вследствие накопления меди в организме при повреждениях гена АТР7В. В настоящем исследовании проводился поиск мутаций в этом гене методом массового параллельного секвенирования у больных с БВК. Для целевого обогащения интересуемых регионов была разработана панель праймеров для ПЦР длинных фрагментов. У 6 пациентов из 12 проанализированных выявлены патогенные и вероятно патогенные варианты нуклеотидной последовательности гена АТР7В. Полученные результаты указывают на то, что разработанный метод таргетного массового параллельного секвенирования позволяет эффективно выявлять мутации в гене ATP7B.

Метод пиросеквенирования позволяет выявить различные варианты полиморфизма (ТА)5/6/7/8 в гомо- и гетерозиготном состоянии. Частота выявление синдрома Жильбера у амбулаторных пациентов составила 24%. Применение набора «АмплиСенс®Пироскрин UGT1A1» в клинической практике может быть использовано для диагностики синдрома Жильбера и оценки побочных эффектов при назначении лекарств.

Наследственная оптическая невропатия Лебера (LHON) - митохондриальное заболевание с атрофией зрительного нерва. Хотя в большинстве случаев LHON других ассоциированных неврологических отклонений нет, сообщалось о случаях LHON plus. В статье представлен анализ клинического случая с проявлением неврологических симптомов в подростковом возрасте.

В работе представлен опыт определения уровня альфа-1 антитрипсина в сыворотке крови в популяции Республики Саха (Якутия).

В работе представлен филогенетический анализ штаммов Helicobacter pylori, циркулирующих в Якутии, по данным трех генов домашнего хозяйства atpA, mutY, ppa.