Ожирение у беременных создаёт провоспалительный и гиперкоагуляционный фон, который потенцирует экспрессию генов системы гемостаза, модифицируя риск гестационных осложнений, однако классические наследственные полиморфизмы (SERPINE1, F5, F2, FGB) объясняют лишь часть клинической вариабельности, что делает необходимым изучение эпигенетических механизмов – метилирования ДНК и регуляции посредством микроРНК. В настоящем обзоре систематизированы данные о роли этих механизмов в регуляции экспрессии указанных генов при беременности, осложнённой ожирением. Ожирение индуцирует снижение глобального метилирования ДНК в пуповинной крови плода и плаценте. Гипометилирование промоторной области SERPINE1 ассоциировано с повышением уровня ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1), развитием инсулинорезистентности и ожирения у детей, причём выявлен половой диморфизм этих ассоциаций. Изменения метилирования генов F5, F2 и FGB также могут влиять на коагуляционный потенциал, способствуя плацентарному тромбозу и преэклампсии. МикроРНК участвуют в посттранскрипционной регуляции этих генов, однако их специфическая роль при беременности с ожирением требует дальнейшего изучения. Эпигенетические модификации являются ключевым звеном в реализации повреждающего эффекта ожирения на систему гемостаза во время беременности.

Болезнь Вильсона-Коновалова − аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с избыточным накоплением меди в организме в результате мутации гена ATP7B (кодирует трансмембранную медь-транспортирующую АТФазу P-типа). Частота встречаемости варьирует в зависимости от региона и в среднем составляет от 1:30000 до 1:100000 населения. Заболевание обычно проявляется на втором и третьем десятилетиях жизни пациента с развитием абдоминальных и (или) неврологических симптомов. Конвенциональные подходы в лечении заболевания без сомнения продлевают жизнь пациентов, но имеют ряд побочных эффектов. Генная терапия воздействует непосредственно на причину заболевания и на сегодняшний день является одним из самых перспективных направлений лечения. Несмотря на существенный прогресс в генной терапии, включая успешную долговременную доставку функционального гена ATP7B посредством рекомбинантных аденоассоциированных вирусов (rAAV), продемонстрированные терапевтические эффекты в доклинических и ранних клинических исследованиях, а также внедрение перспективных технологий CRISPR/Cas9, необходимость в продолжении исследований сохраняется.

Цель: поиск ассоциации rs2066702 и rs1229984 гена ADH1B, rs698 гена ADH1C, rs671 гена ALDH2 с доброкачественной неконьюгированной гипербилирубинемией.

Методы. Дизайн исследования «случай-контроль». Группа с синдромом Жильбера (СЖ) включает 414 человек (средний возраст 36,7±15,9 лет, 49,8% мужчин). Группа контроля (429 человек, средний возраст 38,5±14,3 лет, 52,2% мужчин) – случайная выборка лиц из банков ДНК участников проекта MONICA, скрининга молодых людей 25–44 лет и одномоментного исследования школьников г. Новосибирска. Генотипирование групп по вариантам нуклеотидной последовательности rs2066702 и rs1229984 гена ADH1B, rs698 гена ADH1C, rs671 гена ALDH2 выполнено методом полимеразной цепной реакции с последующим анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов.

Результаты. По частотам генотипов и аллелей rs2066702 и rs1229984 гена ADH1B, rs698 гена ADH1C, rs671 гена ALDH2 не найдено статически значимых различий между группой СЖ и контрольной группой (р>0,05). В выборке жителей г. Новосибирска частота редкого алелля rs2066702 гена ADH1B составила 0,001, rs1229984 гена ADH1B – 0,06, rs698 гена ADH1C – 0,44, rs671 гена ALDH2 – 0,001.

Заключение. Однонуклеотидные варианты rs2066702 и rs1229984 гена ADH1B, rs698 гена ADH1C, rs671 гена ALDH2 не ассоциированы с доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинемией. Определены частоты редких аллелей rs2066702 и rs1229984 гена ADH1B, rs698 гена ADH1C, rs671 гена ALDH2 в выборке жителей г. Новосибирска.

Актуальность. Классические методы оценки генетического риска являются клиническим стандартом, но их математический аппарат фрагментарен, что затрудняет программную реализацию и междисциплинарную коммуникацию.

Цель. Сравнить классический вероятностный формализм и альтернативный линейно-алгебраический подход, использующий аппарат скалярных произведений и матриц аллельных вкладов как язык переформулировки классической теории вероятностей, на примере алгоритмически генерируемой родословной из 15 индивидов в четырёх поколениях, а также обсудить возможность распространения формализма на другие типы наследования, включая наследование митохондриальной ДНК, эпигенетическую горизонтальную передачу и средовые факторы.

Методы. Родословная создана рекурсивной префиксной кодировкой и визуализирована в Graphviz. Классический подход реализован через рекурсивный перебор с кэшированием. Векторный метод использует построение матрицы аллельных вкладов C размерности N × 2m (где m − число основателей-индивидов, 2m − общее число аллелей в базисе). Матрица коанцестрии Φ вычисляется как Φ = C · CT. Матрица родства R строится по правилу: для i ≠ j: Rij = 2·Φij; для i = j: Rii = 1 + Fi. Для случая инбридинговых петель предложена модификация на основе решения системы линейных уравнений. Обсуждаются возможности и ограничения расширения формализма на аутосомно-доминантное, аутосомно-рецессивное, X-сцепленное, Y-сцепленное, митохондриальное наследование, а также на явления неполной пенетрантности, экспрессивности и горизонтальной передачи эпигенетических маркеров.

Результаты. Показана полная численная идентичность обоих методов. При глубине родословной 7 поколений (255 индивидов) векторный метод на NumPy оказался в 3,8 раза быстрее оптимизированной рекурсивной реализации (4,9 мс против 18,4 мс).

Заключение. Линейно-алгебраический формализм не изменяет численных результатов, но предлагает единую векторно- матричную структуру расчётов, совместимость с современными вычислительными стеками. Расширение формализма на другие типы наследования возможно, но требует модификации правил построения векторов состояния и учёта половой принадлежности, эпигенетической памяти и средовых вкладов. Гипотеза о снижении когнитивной нагрузки требует отдельного педагогического исследования. Формализм не предназначен для клинических решений без дополнительной валидации, особенно в сложных родословных с множественными петлями и учётом негенетических факторов.

В настоящей работе проведена оценка межтканевой вариабельности (МТВ) клеточных линий у пациентов с гоносомным мозаицизмом (n=54), одна из линий у которых с Х-моносомией, а вторая содержит две гоносомы: структурно нормальные ХX (n=7) или XY (n=13), или одну нормальную Х и одну аномальную aX (n=20) или aY (n=14). Доминирование Х-моносомии во всех исследованных тканях отмечено в 2,2 раза чаще у пациентов с aХ/aY (n=34) гоносомой, чем у пациентов со структурно нормальными гоносомами, но без статистического различия (р=0,086). Частота Х-моносомии в лимфоцитах была значимо выше у пациентов с aХ/aY гоносомой, чем у пациентов со структурно нормальными гоносомами (60,0 ± 27,2% против 42,1 ± 25,8%; р<0,001). Значимых различий между частотой Х-моносомии в клетках буккального эпителия (БЭ) в группе с мозаицизмом по структурно нормальным и aХ/aY гоносомам не отмечено (51,5 ± 28,8% против 49,5 ± 30,6%, p>0,05). Наибольшее количество клеток с Х-моносомией в лимфоцитах отмечено у пациентов с мозаицизмом по аХ-хромосоме (68,8 ± 28,0%), а наименьшее – по структурно нормальной Х-хромосоме (34,4 ± 25,1%). Наибольшее количество клеток с Х-моносомией в БЭ отмечено у пациентов с мозаицизмом по структурно нормальной Y-хромосоме (56,5 ± 23,4%), а наименьшее – по аY-хромосоме (39,3 ± 28,1%). При оценке МТВ в общей выборке значения коэффициента вариации (CV) были низкие у 19 (35%), средние – у 10 (19%), высокие и экстремально высокие – у 20 (37%) и 5 (9%) пациентов, соответственно. Средние значения CV в группе пациентов со структурно нормальными гоносомами были статистически выше, чем в группе с aХ/aY гоносомами (51,5 ± 29,6% против 33,8 ± 36,1%; p=0,015). Высокая МТВ отмечена в 2,1 раза чаще в группе пациентов со структурно нормальными гоносомами, чем в группе с aХ/aY гоносомами, но без статистического различия (p=0,319). При оценке распределения низкой, средней, высокой, экстремально высокой МТВ в разных возрастных группах статистически значимых различий не выявлено (p=0,304). Наличие структурно аномальных гоносом в кариотипе чаще приводит к формированию мозаицизма с доминирующей Х-моносомной клеточной линией. При мозаицизме по структурно нормальной гоносоме чаще наблюдается высокая МТВ клеточных линий.

Введение. Изучение генетических полиморфизмов позволяет глубже понять механизмы развития задержки роста плода (ЗРП), своевременно выявлять группы высокого риска и совершенствовать меры профилактики.

Цель: определить роль полиморфизма rs4680 гена COMT в развитии задержки роста плода.

Результаты. По данным молекулярно-генетического исследования и статистического анализа достоверных различий в распределении аллелей и генотипов полиморфизма гена COMT между беременными с задержкой роста плода и женщинами контрольной группы выявлено не было. Вместе с тем при сравнении группы ранней ЗРП с контрольной группой установлены статистически значимые различия. В группе ранней ЗРП чаще встречались мутантный аллель и неблагоприятные генотипы, что свидетельствует об ассоциации минорных аллелей данного полиморфизма с нарушением плацентарного кровообращения и ограничением роста плода (p<0,05).

Заключение. Полиморфизм гена COMT может рассматриваться как один из генетических факторов, участвующих в развитии задержки роста плода, и потенциальный маркер для прогнозирования риска ранней ЗРП и формирования групп высокого риска.

Актуальность. Смешанное тревожно-депрессивное расстройство является серьезной проблемой здравоохранения во всем мире, и его лечение осложняется вариабельностью индивидуальной реакции на антидепрессанты.

Цель: анализ ассоциации полиморфного варианта rs25531 гена SLC6A4 с эффективностью и безопасностью селективного ингибитора серотонина (СИОЗС) сертралина у больных со смешанным тревожно-депрессивным расстройством из Республики Башкортостан.

Методы. В исследование было включено 100 пациентов, принимающих сертралин в течение 6 недель. Для оценки эффективности и безопасности терапии использовались шкалы MADRS, CGI, HDRS, HADS, UKU.

Результаты. Генотип rs25531*H/H гена SLC6A4 можно рассматривать как маркер низкой эффективности в отношении депрессивной симптоматики, генотип rs25531*H/L гена SLC6A4 − маркером риска развития нежелательных побочных реакций при приеме сертралина.

Выводы. Полиморфные варианты гена SLC6A4 могут являться предикторами ответа на СИОЗС.

Введение. Ген DNAH5 является одним из ключевых генов, связанных с развитием первичной цилиарной дискинезии (ПЦД). DNAH5 кодирует компонент белка динеина, который является частью наружного динеинового комплекса в структуре ресничек, он обеспечивает механическую составляющую движения ресничек за счет гидролиза АТФ.

Цель: оценить течение ПЦД у пациентов с вариантами в гене DNAH5 в РФ.

Методы. В анализ включены 43 пациента (39,4%) из первого регистра ПЦД в РФ, у которых выявлены патогенные варианты в гене DNAH5. Медиана возраста на момент проведения молекулярно-генетического исследования составила 12 [9-16,5] лет.

Результаты. Среди пациентов с ПЦД большинство составляли дети − 33 (76,7%), взрослые − 10 (23,3%). Медиана возраста постановки диагноза − 7 [2-12,5] лет. Наиболее характерными клиническими проявлениями ПЦД являлись хронический влажный кашель у 95,3% пациентов, хроническая инфекция нижних дыхательных путей у 88,4%, хронический риносинусит у 88,4%. Реже регистрировались хронический экссудативный средний отит у 48,8%, бронхоэктазы у 69,7%, а при синдроме Зиверта-Картагенера − у 53,5%. Молекулярно-генетическое исследование выявило разнообразие наследственных вариантов: у 76,7% пациентов диагностировано компаунд-гетерозиготное носительство, у 23,3% гомозиготные варианты в гене DNAH5.

Заключение. Результаты обследования российских пациентов с вариантами в гене DNAH5 согласуются с данными пациентов из Турции и Китая, заболевание клинически проявляется частыми респираторными инфекциями в детском возрасте, бронхоэктазами, хроническим риносинуситом и репродуктивными расстройствами. Учитывая, что варианты в гене DNAH5 являются наиболее частой генетической причиной ПЦД, такой анализ способствует пониманию молекулярных механизмов и развитию таргетных методов терапии для пациентов.

В пилотное исследование включены 62 пациента (возраст 65-92 года) с верифицированными остеоартрозом (ОА) и эссенциальной гипертензией (ЭГ). У лиц пожилого возраста эти заболевания часто сопровождаются мальнутрицией, дефицитом витамина D и вторичным гиперпаратиреозом. Доказано, что доступность кальция из молочных продуктов зависит от способности лактазы (лактаза-флоризин гидролаза, кодируется геном LCT) расщеплять дисахарид лактозу. В когорте пожилых пациентов с ОА и ЭГ исследовали полиморфизм rs4988235 гена LCT и содержание в сыворотке крови 25-гидроксивитамина D (25(OH)D), паратгормона, остеокальцина, цитокина sRANKL и маркеров деградации коллагена I (COL1) и II (COL2) типов. Установлено, что все обследованные оказались гетерозиготами C/T по полиморфизму rs4988235 гена LCT. У этих пациентов выявлен выраженный дефицит 25(OH) D, вторичный гиперпаратиреоз, а также снижение уровня остеокальцина и цитокина RANKL. Уровень маркера деградации коллагена COL2 закономерно повышался с увеличением рентгенологической стадии ОА. Настоящее наблюдение демонстрирует формирование особого «сенильного фенотипа» пациентов с остановкой костного ремоделирования на фоне хронической мальнутриции, дефицита витаминов D и K₂. Гетерозиготность по LCT в условиях возрастных изменений обмена веществ и низкого потребления молочных продуктов может рассматриваться как потенциальный фактор, усиливающий нутритивный дисбаланс. Определение генотипа LCT у пожилых пациентов с ОА и ЭГ помогает выявить группу риска дефицита кальция, витаминов D и K₂ для своевременной нутритивной коррекции.