Научно-практический рецензируемый журнал
Ежемесячный рецензируемый научно-практический журнал «Медицинская генетика» -официальный печатный орган Российского общества медицинских генетиков, издается с 2002г.
Журнал публикует статьи на русском или английском языках, представляющие новые научные результаты или обзоры по медицинской генетике и генетике человека, а также в связанных с ними других разделах науки. Основные направления публикуемых работ: организация генома человека в норме и при патологии, эпигенетика, молекулярная природа моногенных заболеваний, цитогенетика и хромосомные болезни, наследственные болезни обмена веществ, геномные и постгеномные технологии диагностики и лечения наследственной патологии, генетика широко распространенных заболеваний, популяционная генетика человека и эпидемиология наследственных болезней, клиническая генетика и медико-генетическое консультирование, пренатальная и доимплантационная диагностика , этические проблемы медицинской генетики, организация медико-генетической службы страны и другие актуальные проблемы современной медицинской генетики.
К публикации принимаются теоретические и обзорные статьи, результаты завершенных оригинальных исследований, краткие сообщения, описания клинических случаев, рецензии на книги, комментарии читателей к ранее опубликованным статьям и письма к редактору, информация о научных мероприятиях.
Статьи, поступающие в журнал, проходят одностороннее анонимное («слепое») рецензирование. Редакция оставляет за собой право отклонять без рецензии статьи, не соответствующие профилю журнала или оформленные с нарушением правил.
Текущий выпуск
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследовано влияние производного фуллерена с пятью присоединенными остатками 3-бензотиенилаланина и одним атомом водорода (Ф1) на функционирование фибробластов легких эмбриона человека (ФЛЭЧ). Показали, что Ф1 в течение 24 часов проникает в цитоплазму большинства клеток в популяции. Для исследования воздействия Ф1 на ФЛЭЧ выбраны две концентрации: 18,3 нг/мл, входящая в диапазон нетоксичных концентраций, и концентрация, близкая к повреждающей – 28 µг/мл, и три времени инкубации клеток с соединениями – 1, 3 и 24 часа. Обнаружили, что через 24 часа в присутствии низких концентраций Ф1 снижается уровень активных форм кислорода (АФК) в клетках, что обусловлено повышением экспрессии гена NRF2 и увеличением его функциональной активности. Соединение Ф1 в концентрации, близкой к токсичной, вызывает в культивируемых ФЛЭЧ повышение уровня экспрессии гена и белка NOX4, что приводит к синтезу АФК в клетках, к окислительным модификациям и двунитевым разрывам ДНК ядер клеток через 24 часа инкубации. Не обнаружено влияния Ф1 на уровень экспрессии гена и белка BRCA1 что, вероятно, способствует образованию в клетках и поддержанию на высоком уровне двунитевых разрывов ДНК через 24 часа инкубации. Повышение экспрессии антиапоптотических генов в ФЛЭЧ через 24 часа культивирования с Ф1 может способствовать выживанию клеток с поврежденной ДНК.
Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна (ПМД Дюшенна) является наиболее распространенным нервно-мышечным заболеванием в мире. ПМД Дюшенна относится к группе так называемых дистрофинопатий, связанных с мутациями в гене DMD, наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу и обусловлена либо полным отсутствием белка дистрофина, либо его дефектным синтезом. В настоящее время появилось несколько патогенетических лекарственных препаратов, направленных на восстановление синтеза белка дистрофина. Одним из них является антисмысловой олигонуклеотид касимерсен, работающий по технологии экзон-скиппинга 45 экзона. В статье представлен первый опыт применения препарата касимерсен у 6 пациентов из России, причем пациенты значимо отличались друг от друга по функциональному статусу и имеющимся осложнениям основного заболевания. У всех пациентов применение касимерсена было безопасным, не было выявлено никаких нежелательных явлений, связанных с применением препарата. А у одного из пациентов, находящегося на ранней амбулаторной стадии болезни, которому патогенетическая терапия была инициирована в возрасте 7 лет, констатирована выраженная положительная динамика в виде прироста дистанции на 140 метров по результатам 6-минутного теста ходьбы и увеличения на 10 баллов по шкале «Северная Звезда».
Введение. Синдром Клайнфельтера (СК) – аномалия половых хромосом, характеризующаяся высокой распространенностью в различных популяциях, гипергонадотропным гипогонадизмом и мужским бесплодием, выраженной клинической вариабельностью симптомов и часто поздней диагностикой. Причины фенотипической вариабельности СК, в том числе роль генетических, эпигенетических и средовых факторов, до сих пор недостаточно изучены.
Цель: исследование влияния CAG-полиморфизма гена андрогенового рецептора (AR) и родительского происхождения дополнительной Х-хромосомы на клинико-лабораторные показатели у пациентов с СК.
Методы. Обследованы 34 пациента с СК от 5 до 18 лет, имеющие кариотипы 47,XXY (n = 32); 48,XXYY (n=1) и mos 47,ХХY[22]/46,XY[8] (n = 1). Два пациента являлись монозиготными близнецами, остальные не были родственниками. Родительское происхождение Х-хромосом определяли путём генотипирования пациентов и родителей по (CAG)n-полиморфному локусу гена AR и (GAAA)n-полиморфному локусу, расположенному вблизи гена RP2. Влияние родительского происхождения дополнительной хромосомы Х и количества CAG-повторов на клинико-лабораторные показатели оценено у 22 подростков с кариотипом 47,ХХY, достигших стадии полового развития по Таннеру ≥ 2, не получавших заместительную терапию препаратами тестостерона на момент обследования.
Результаты. Количество CAG-повторов в гене AR у пациентов с СК варьировало от 16 до 27, 22 аллеля (32,4 %) содержали 20 или 21 повтор. По числу CAG-повторов группа из 22 подростков с СК была разделена на 3 подгруппы: носители «коротких» аллелей ((CAG)n ≤ 19; 6 пациентов), «средних» аллелей ((CAG) n = 20–25; 12 пациентов) и «длинных» аллелей ((CAG) n ≥ 26; 4 пациента). Сравнительный анализ данных антропометрии (SDS роста и ИМТ, ΔSDS сегментов тела) не выявил статистически значимых различий между подгруппами. В группе носителей «длинных» аллелей отмечены более высокие уровни тестостерона и инсулина, больший объем тестикул по сравнению с носителями «средних» и «коротких» аллелей. По уровням гонадотропинов (ЛГ, ФСГ), показателям метаболического профиля (ХС общего, ЛПНП, ЛПВП, ТГ), исследуемые группы также не различались. Родительское происхождение дополнительной Х-хромосомы установлено у 33 пациентов, из них у 22 (67 %) выявлено материнское происхождение (Хm), у 11 (33 %) – отцовское (Хр). Анализ влияния происхождения хромосомы Х на показатели антропометрии, гормонального и липидного профиля у отобранных для исследования 22 подростков (из них 15 с дополнительной Хm, 7 с дополнительной Хр) не выявил статистически значимых различий между подгруппами. Таким образом, существенного влияния родительского происхождения дополнительной Х-хромосомы на клинические и гормонально-метаболические показатели в исследованной выборке пациентов с СК не выявлено.
В дискуссиях о происхождении наиболее многочисленной родовой группы тувинцев монгуш (57 тыс. чел.) преобладают две альтернативные гипотезы. Монгольская версия возводит их этногенез к монголам (или к пришлому населению из Центральной Азии). Тюркская гипотеза связывает их происхождение с местным автохтонным населением, перешедшим на тюркский язык.
Цель данной работы: по детальной структуре Y-хромосомы в увеличенной выборке изучить генофонд двух подгрупп монгуш (центральных и западных), определить степень их генетического сходства между собой, с генофондами других тувинских родов, популяций Южной Сибири и Монголии.
Геногеографический анализ 187 представителей 4 родовых групп тувинцев (монгуш, ооржак, хертек, сат) по панели 60 SNP-маркеров Y-хромосомы включил создание карт распространения наиболее информативных гаплогрупп Y-хромосомы; расчет генетических расстояний между родами тувинцев и народонаселением Южной Сибири и Монголии; создание карт генетических расстояний от каждой родовой группы тувинцев. В генофондах 4 тувинских родов выявлено 13 информативных гаплогрупп Y-хромосомы: «северо-евразийских» N, Q; «западно-евразийской» R1a; «восточно-евразийских» С2, D, O; «прочих» R2a, R1b, J2. Во всех родовых группах и «западно-евразийские», и «восточно-евразийские» гаплогруппы не превышают 13-20 % генофонда. «Северо-евразийские» гаплогруппы составляют основную часть (60-68 %) генофондов всех родов, но в разных пропорциях. Гаплогруппа N максимальна представлена у ооржак (2/3 генофонда), 42 % – у монгуш и 1/3 генофонда – у родов сат и хертек. Обратная тенденция у гаплогруппы Q: 30 % генофондов у сат и хертек, 16 % у монгуш, 7 % у ооржак. В генетическом пространстве Южной Сибири выявлены тувинско-тофаларский, алтайский и хакасский кластеры, демонстрирующие три предковых источника генофонда региона. Картографический атлас выявил сходство западных и центральных монгуш с другими тувинскими родами, указывающее на единство происхождения четырех тувинских родовых групп. Преобладание в генофондах обеих групп монгуш «северо-евразийских» гаплогрупп N и Q подтверждает гипотезу их формирования на самодийско-кетском пласте (VI-III тыс. лет до н. э.) и «тюркскую» гипотезу этногенеза с крайне слабым влиянием монголоязычного компонента на тувинский этнос.
Мета-анализ был направлен на оценку связи между полиморфизмами rs2107425, rs2839698, rs217727, rs3741219 гена H19 и риском развития рака молочной железы. Поиск публикаций проводили в базах данных Google Scholar и PubMed за последние 13 лет. Ассоциацию оценивали по статистическим критериям отношения шансов (ОШ) с 95 % доверительным интервалом (ДИ). Для проведения мета-анализа использовали программное обеспечение RevMan (Cochrane Collaboration, 5.3. Копенгаген). Для оценки связи четырех полиморфизмов rs2107425, rs2839698, rs217727, rs3741219 с риском развития рака молочной железы в мета-анализ были включены 9 исследований случай-контроль с общей выборкой из 6572 пациентов с раком молочной железы и 6968 доноров в контрольной группе. В результате исследования мы наблюдали связь между rs2839698 H19 и риском развития рака молочной железы в аллельной модели (ОШ = 1,33, 95 % ДИ: 1,00- 1,76, Pz = 0,005, Pi2 = <0.00001). Кроме того, в рецессивной модели риск развития рака молочной железы также был ассоциирован с мутантным аллелем rs2839698 (ОШ = 1,33, 95 % ДИ: 1,03-1,71, Pz = 0,03, Pi2 = 0,05). Значимых ассоциаций с риском развития рака молочной железы полиморфизмов rs2107425, rs217727, rs3741219 не обнаружили. Настоящий метаанализ показал, что полиморфизм rs2839698 H19 ассоциирован с риском развития рака молочной железы.
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
Изучение редких вариантов в гене CFTR является актуальным в эпоху таргетной терапии CFTR-модуляторами. В данном исследовании изучена клиническая картина муковисцидоза, а также функция CFTR-канала у гомозиготного носителя редкого патогенного варианта c.1329_1350del (p.Asp443GlufsX19), относящегося к I классу нарушений в гене CFTR. Получена полная корреляция результатов функциональных тестов с фенотипической картиной муковисцидоза и потовым тестом. Метод определения разности кишечных потенциалов продемонстрировал отсутствие функциональной активности хлорного CFTR канала в ректальном биоптате; при стимулировании форсколином органоиды пациента не ответили набуханием, что свидетельствует о полном нарушении образования функционального белка CFTR. Воздействие на кишечные органоиды всеми зарегистрированными для терапии таргетными препаратами не привело к их набуханию, в отличие от контрольной культуры, гомозиготной по F508del, таким образом, хлорный канал пациента с генотипом p.Asp443GlufsX19/p.Asp443GlufsX19 оказался нечувствителен ни к одному CFTR-модулятору.