Клинико-генетические характеристики гипертрофической кардиомиопатии у 206 российских детей. Одноцентровое исследование.

Введение. Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) – одна из наиболее распространенных форм кардиомиопатии у детей, характеризуется вариабельным возрастом манифестации и различной тяжестью клинических проявлений. В большинстве случаев причинные варианты ГКМП представляют собой уникальные замены и локализованы в генах, кодирующих белки толстых и тонких миофиламентов саркомера. В России публикации о характеристиках ГКМП ограничиваются дошкольным возрастом, малочисленными когортами и сосредоточены, в основном, на синдромных ГКМП, таких как наследственные болезни обмена и RASопатии. Цель: описать клинические и молекулярно-генетические особенности российских пациентов детского возраста с ГКМП. Методы. Проанализированы истории болезни 206 детей с ГКМП. Молекулярно-генетическая диагностика проведена методом высокопроизводительного секвенирования с дальнейшей валидацией результатов методом двунаправленного секвенирования по Сэнгеру. Всем пациентам проведено определение уровня NTproBNP, инструментальное обследование, включающее эхокардиографию, электрокардиографию и суточное мониторирование по Холтеру, в ряде случаев – МРТ сердца с внутривенным контрастированием. Результаты. У 71% пациентов в качестве причины заболевания выявлены нуклеотидные варианты в генах толстой и тонкой нитей саркомера с преобладанием вариантов в гене MYH7 (54%), у 9% – в саркомер-ассоциированных и других генах моногенной ГКМП и в 11% достоверную генетическую причину гипертрофии миокарда выявить не удалось. Обструктивная форма заболевания диагностирована у 66 (32%) пациентов, половина из которых обусловлена нуклеотидными вариантами в гене MYH7 (р < 0,001), в то время как наиболее высокий градиент внутрижелудочковой обструкции (> 50 мм рт ст) зарегистрирован у пациентов с вариантами в генах TPM1, MYL3, CACNA1C (р < 0,025). В исследовании определены клинико-генетические характеристики ГКМП (n = 206) с исключением случаев наследственных болезней обмена и синдромов RASопатий. Заключение. Генетическая верификация ГКМП имеет фундаментальное значение в понимании патогенеза в каждом клиническом случае, определения тактики лечения, оценки прогноза заболевания, возможности разработки и внедрения таргетной терапии. Показаны разница в течении заболевания в зависимости от каузального гена, наиболее отчетливо проявляющаяся у пациентов с MYH-ГКМП и MYBPC3-ГКМП, а также необходимость генетического обследования детей с гипертрофией миокарда от матерей с гестационным сахарным диабетом. Учитывая достаточно высокий процент «отрицательных» генетических тестов, нельзя исключить наличие каузальных вариантов в некодирующих областях генома, а также многофакторную этиологию заболевания, что требует продолжения изучения генетического фонда ГКМП в различных регионах страны.

1. Colan S.D., Lipshultz S.E., Lowe A.M., et al. Epidemiology and cause-specific outcome of hypertrophic cardiomyopathy in children: findings from the Pediatric Cardiomyopathy Registry. Circulation. 2007;115(6):773-81. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.621185.

2. Lipshultz S.E., Law Y.M., Asante-Korang A., et al. Cardiomyopathy in Children: Classification and Diagnosis: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2019;140(1):e9-e68. doi: 10.1161/CIR.0000000000000682.

3. Ommen S.R., Ho C.Y., Asif I.M., et al. Peer Review Committee Members. 2024 AHA/ACC/AMSSM/HRS/PACES/SCMR Guideline for the Management of Hypertrophic Cardiomyopathy: A Report of the American Heart Association/American College of Cardiology Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2024;149(23):e1239-e1311. doi: 10.1161/CIR.0000000000001250. Erratum in: Circulation. 2024;150(8):e198. doi: 10.1161/CIR.0000000000001277.

4. Micolonghi C., Perrone F., Fabiani M., et al. Unveiling the Spectrum of Minor Genes in Cardiomyopathies: A Narrative Review. Int J Mol Sci. 2024;25(18):9787. doi: 10.3390/ijms25189787.

5. Coppini R., Ho C.Y., Ashley E., et al. Clinical phenotype and outcome of hypertrophic cardiomyopathy associated with thin filament gene mutations. J Am Coll Cardiol. 2014;64(24):2589-2600. doi: 10.1016/j.jacc.2014.09.059.

6. Thierfelder L., Watkins H., MacRae C., et al. Alpha-tropomyosin and cardiac troponin T mutations cause familial hypertrophic cardiomyopathy: a disease of the sarcomere. Cell. 1994;77(5):701 12. doi: 10.1016/0092-8674(94)90054-x.

7. Szczesna D., Zhang R., Zhao J., et al. Altered regulation of cardiac muscle contraction by troponin T mutations that cause familial hypertrophic cardiomyopathy. J Biol Chem. 2000;275(1):624-30. doi: 10.1074/jbc.275.1.624.

8. Tardiff J.C. Thin filament mutations: developing an integrative approach to a complex disorder. Circ Res. 2011;108(6):765-82. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.110.224170.

9. Watkins H., McKenna W.J., Thierfelder L., et al. Mutations in the genes for cardiac troponin T and alpha-tropomyosin in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med. 1995;332(16):1058-64. doi: 10.1056/NEJM199504203321603.

10. Varnava A.M., Elliott P.M., Baboonian C., et al. Hypertrophic cardiomyopathy: histopathological features of sudden death in cardiac troponin T disease. Circulation. 2001;104(12):1380-4. doi: 10.1161/hc3701.095952.

11. Olivotto I., Girolami F., Ackerman M.J., et al. Myofilament protein gene mutation screening and outcome of patients with hypertrophic cardiomyopathy. Mayo Clin Proc. 2008;83(6):630-8. doi: 10.4065/83.6.630.

12. Bonanni F., Del Franco A., Setti V., et al. Genotype-Negative Patients With Familial Hypertrophic Cardiomyopathy: Traveling to the “Middle Earth”. JACC Adv. 2025;4(5):101730. doi: 10.1016/j.jacadv.2025.101730.

13. Гандаева Л.А., Каверина В.Г., Басаргина Е.Н., и др. Гипертрофическая кардиомиопатия в структуре RAS-патий у детей. Детские болезни сердца и сосудов. 2022; 19 (4): 297–303. DOI: 10.24022/1810-0686-2022-19-4-297-303

14. Каверина В.Г., Гандаева Л.А., Басаргина Е.Н., и др. Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика 19 российских пациентов с синдромом Нунан, обусловленным вариантами в гене RAF1. Неврологический журнал имени Л.О. Бадаляна. 2025;6(2):85-97. https://doi.org/10.46563/2686-8997-2025-6-2-85-97.

15. Гандаева Л.А., Каверина В.Г., Басаргина Е.Н., и др. Редкий случай синдрома Нунан, обусловленный биаллельными вариантами в гене LZTR1. Неврологический журнал имени Л.О. Бадаляна. 2023;4(3):120 129. https://doi.org/10.46563/2686-8997-2023-4-3-120-129.

16. Гандаева Л.А., Басаргина Е.Н. Гипертрофическая кардиомиопатия в структуре инфильтративных заболеваний у детей. Российский педиатрический журнал. 2023;26(3):152-158. https://doi.org/10.46563/1560-9561-2023-26-3-152-158.

17. Gandaeva L., Sonicheva-Paterson N., McKenna W.J., et al. Clinical features of pediatric Danon disease and the importance of early diagnosis. Int J Cardiol. 2023;389:131189. doi: 10.1016/j.ijcard.2023.131189.

18. Гандаева Л.А., Басаргина Е.Н., Кондакова О.Б., и др. Новый нуклеотидный вариант в гене ELAC2 у ребенка раннего возраста с гипертрофией миокарда желудочков. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2022;67(4):120-126. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2022-67-4-120-126

19. Гандаева Л.А., Басаргина Е.Н., Давыдова Ю.И., и др. Гипертрофическая кардиомиопатия и лактатацидоз у ребёнка с дефицитом ацил-КоА-дегидрогеназы-9: обзор литературы и клиническое наблюдение. Неврологический журнал имени Л.О. Бадаляна. 2023;4(4):215-225. https://doi.org/10.46563/2686-8997-2023-4-4-215-225.

20. Elliott P.M., Anastasakis A., Borger M.A., et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2014;35(39):2733-79.

21. Савостьянов К.В., Намазова-Баранова Л.С., Басаргина Е.Н., и др. Новые варианты генома российских детей с генетически об условленными кардиомиопатиями, выявленные методом массового параллельного секвенирования. Вестник Российской академии медицинских наук. 2017; 72(4): 242-253. doi: 10.15690/vramn872.

22. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019; 18(2): 3–23. doi: 10.25557/2073-7998.2019.02.3-23.

23. Human Gene Mutation Database (HGMD) -http://www.hgmd.cf.ac.uk

24. Niimura H., Bachinski L.L., Sangwatanaroj S., et al. Mutations in the gene for cardiac myosin-binding protein C and late onset familial hypertrophic cardiomyopathy. The New England Journal of Medicine. 1998; 338 (18) : 1248–1257. doi: 10.1056/NEJM199804303381802.

25. Charron P., Dubourg O., Desnos M., et al. Clinical features and prognostic implications of familial hypertrophic cardiomyopathy related to the cardiac myosin-binding protein C gene. Circulation. 1998;97:2230–2236. doi: 10.1161/01.cir.97.22.2230.

26. Page S.P., Kounas S., Syrris P., et al. Cardiac myosin binding protein-C mutations in families with hypertrophic cardiomyopathy: disease expression in relation to age, gender, and long term outcome. Circ Cardiovasc Genet. 2012;5(2):156–66. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.111.960831.

27. Mattos B.P., Scolari F.L., Torres M.A., et al. Prevalence and Phenotypic Expression of Mutations in the MYH7, MYBPC3 and TNNT2 Genes in Families with Hypertrophic Cardiomyopathy in the South of Brazil: A Cross-Sectional Study. Arq Bras Cardiol. 2016;107(3):257–265. doi: 10.5935/abc.20160133.

28. Field E., Norrish G., Acquaah V., et al. Cardiac myosin binding protein-C variants in paediatriconset hypertrophic cardiomyopathy: natural history and clinical outcomes. J Med Genet. 2022;59(8):768 775. doi: 10.1136/jmedgenet-2021-107774.

29. Beltrami M., Fedele E., Fumagalli C., et al. Long-Term Prevalence of Systolic Dysfunction in MYBPC3 Versus MYH7-Related Hypertrophic Cardiomyopathy. Circ Genom Precis Med. 2023;16(4):363-371. doi: 10.1161/CIRCGEN.122.003832.

30. Marston N.A., Han L., Olivotto I., et al . Clinical characteristics and outcomes in childhood-onset hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J 2021;42:1988–96. doi:10.1093/eurheartj/ehab148

31. Norrish G., Gasparini M., Field E., et al. Childhood-onset hypertrophic cardiomyopathy caused by thin-filament sarcomeric variants. J Med Genet. 2024;61(5):420-422. doi: 10.1136/jmg-2023 109684.

32. Osborn D.P.S., Emrahi L., Clayton J., et al. Autosomal recessive cardiomyopathy and sudden cardiac death associated with variants in MYL3. Genet Med. 2021;23(4):787-792. doi: 10.1038/s41436-020-01028-2.

33. Marston N.A., Han L., Olivotto I., et al. Clinical characteristics and outcomes in childhood-onset hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J. 2021;42(20):1988-1996. doi: 10.1093/eurheartj/ehab148.

34. Lorenzini M., Norrish G., Field E., et al. Penetrance of Hypertrophic Cardiomyopathy in Sarcomere Protein Mutation Carriers. J Am Coll Cardiol. 2020;76(5):550-559. doi: 10.1016/j.jacc.2020.06.011.

35. Pu L., Wang J., Chen Y. A similar severe fibrosis pattern in a monozygotic twin pair with the TRIM63 variant manifesting as hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J. 2024;45(42):4546-4547. doi: 10.1093/eurheartj/ehae607.

36. Andreeva S., Chumakova O., Karelkina E., et al. Case Report: Two New Cases of Autosomal-Recessive Hypertrophic Cardiomyopathy Associated With TRIM63-Compound Heterozygous Variant. Front Genet. 2022;13:743472. doi: 10.3389/fgene.2022.743472.

37. Chen S.N., Czernuszewicz G., Tan Y., et al. Human molecular genetic and functional studies identify TRIM63, encoding Muscle RING Finger Protein 1, as a novel gene for human hypertrophic cardiomyopathy. Circ Res. 2012;111(7):907-19. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.112.270207.

38. Fetisova S., Melnik O., Vasichkina E., et al. The clinical and genetic spectrum of pediatric hypertrophic cardiomyopathy manifesting before one year of age. Pediatr Res. 2025;98(4):1301-1312. doi: 10.1038/s41390-025-03989-z.

39. Bos, J.M., Ackerman, M.J. Z-disc genes in hypertrophic cardiomyopathy: stretching the cardiomyopathies? J. Am. Coll. Cardiol. 2010;55:1136–1138.

40. Wadmore K., Azad A.J., Gehmlich K. The Role of Z-disc Proteins in Myopathy and Cardiomyopathy. Int J Mol Sci. 2021;22(6):3058. doi: 10.3390/ijms22063058.

41. Kaski J.P., Tome Esteban M.T., Lowe M., et al. Outcomes after implantable cardioverter-defibrillator treatment in children with hypertrophic cardiomyopathy. Heart 2007;93:372–374.

42. Robertson L. M.D. Study of Safety and Tolerability of TN-201 in Adults with Symptomatic MYBPC3 Mutation-Associated HCM (MyPEAK-1). Available online: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05836259?cond=HCM&intr=TN-201&rank=1 (accessed on 19 January 2024).

43. Desai M.Y., Massera D., Wang H., et al. High rate of seroeligibility among MYBPC3-associated hypertrophic cardiomyopathy patients for TN-201, an adeno-associated virus serotype 9 MYBPC3 gene therapy. Front. Med. 2025; 12:1635586. doi: 10.3389/fmed.2025.1635586