Введение. Болезнь Данон − это орфанное X-сцепленное заболевание из группы лизосомных болезней накопления, протекающее у мужчин с мультисистемным вовлечением, а у женщин, как правило, с преимущественным поражением сердца. Кардиомиопатия является наиболее тяжелым проявлением у пациентов обоих полов, часто обуславливая потребность в трансплантации сердца (ТС) в молодом возрасте. Известно, что болезнь Данон является одной из причин фенотипа гипертрофической кардиомопатии (ГКМП). Цель: определить частоту и особенности клинического течения болезни Данон у взрослых пациентов ФГБУ НМИЦ им. В.А.Алмазова с первично гипертрофическим фенотипом кардиомиопатии, подвергшихся ТС. Пациенты и методы. В исследование включено 11 взрослых пациентов (8 женщин) с диагнозом ГКМП, перенесших ТС. Проведено секвенирование нового поколения с применением целевых панелей обогащения, состоящих из 39 или 108 генов, ассоциированных с развитием кардиомиопатий. Носители патогенных и вероятно патогенных вариантов в гене LAMP2 были детально проанализированы на предмет особенностей клинического течения. Результаты. У 3 из 11 пациентов (27%), всех женского пола, выявлены причинные варианты в LAMP2: (1) вариант, приводящий к нарушению старта трансляции c.T2C:p.Met1Thr, (2) интронный вариант, приводящий к нарушению сплайсинга c.G865-1A, (3) нонсенс-вариант c.G962A: p.Trp321Ter. Не было выявлено признаков поражения печени, мышечной и нервной систем, у одной пациентки диагностирована врожденная пигментная абиотрофия сетчатки. Кардиальный фенотип у всех пациенток был представлен ГКМП с исходом в дилатационную фазу с развитием желудочковых аритмий высоких градаций (включая фибрилляцию желудочков у одной пациентки). Возраст дебюта сердечной недостаточности составил 26–29 лет, возраст ТС − 28–32 лет. У всех пациенток по данным гистологического исследования миокарда были выявлены признаки хронического активного лимфоцитарного вирус-негативного миокардита. Выводы. Возможность генетической диагностики болезни Данон у пациенток женского пола должна подразумеваться при наличии кардиомиопатии с дебютом сердечной недостаточности в молодом возрасте, если в фенотипе наблюдаются гипертрофия, рестрикция и/или дилатация. Миокардит у этих пациентов может способствовать прогрессированию фиброза и явлений сердечной недостаточности, однако влияние иммуносупрессивной терапии на клиническое течение и прогноз требует дальнейшего изучения.

Введение. Изучение генетических причин дилатационного фенотипа кардиомиопатии (КМП) у детей представляет особый интерес. В России публикации по дилатационному фенотипу КМП у детей ограничиваются единичными случаями; лонгитюдные исследования крупных когорт, интегрирующие клиническую картину и генетические данные, отсутствуют. Цель: описать клинические и молекулярно-генетические особенности российских пациентов детского возраста с дилатационным фенотипом КМП, а также представить взаимосвязь течения заболевания с верифицированной генетической причиной. Методы. Проанализированы истории болезни 250 детей с дилатационным фенотипом ремоделирования миокарда. Генетический анализ всем детям проводился методом высокопроизводительного секвенирования с дальнейшей валидацией результатов методом двунаправленного секвенирования по Сэнгеру. Генетические данные соотносились с клиническими характеристиками пациентов. Результаты. У 196 пациентов была выявлена генетическая причина КМП с дилатационным фенотипом, при этом более 75% случаев были обусловлены вариантами в генах саркомера, причем мутации в генах тонкого филамента определяли наиболее тяжелое течение заболевания. В исследовании определены клинико-генетические характеристики КМП, а также лабораторно-инструментальные предикторы неблагоприятного прогноза заболевания. Заключение. Ранняя молекулярно-генетическая диагностика детей с КМП позволяет не только оптимизировать ведение пациентов, инициировать семейный скрининг, прогнозировать исходы заболевания, но и закладывает основу для будущей разработки таргетной терапии.

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) является частым наследственным заболеванием. Клинический полиморфизм возраста начала и характера течения заболевания даже у носителей одного и того же патогенного варианта предполагает влияние дополнительных факторов, в том числе генетических, на фенотип ГКМП. В данной работе проведен поиск связи полиморфизма генов TPM1 и TNNT2 с изменчивостью эхокардиографических параметров у пациентов с ГКМП. Выявлена ассоциация величины фракции выброса левого желудочка с генотипами по двум вариантам (rs1071646 и rs111470259), находящимся в некодирующих регионах гена TPM1, которые могут иметь значение для регуляции экспрессии гена. Также выявлена ассоциация rs1071646 с толщиной межжелудочковой перегородки, массой миокарда и индексом массы миокарда. Полученные результаты позволяют предположить, что кроме патогенных вариантов в генах саркомерных белков, которые необходимы для развития заболевания, отдельные полиморфизмы могут оказывать модифицирующий эффект на формирование фенотипа ГКМП.

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) – самая частая наследственная дисфункция миокарда, которая встречается с частотой 1:200 – 1:500 человек взрослого населения во всех этнических группах. В детском возрасте выявляемость ГКМП составляет около 1:47 000. Заболевание характеризуется выраженной генетической гетерогенностью, однако большинство случаев ГКМП обусловлено редкими вариантами в генах MYH7 и MyBPC3, причем более 90% мутаций в гене MyBPC3 представляют собой укорачивающие варианты, ведущие к возникновению преждевременного стоп-кодона. У большинства пациентов с единственным укорачивающим вариантом в гене MyBPC3 клинические проявления развиваются в возрасте старше 35 лет, случаи манифестации в детском возрасте достаточно редки. Поэтому выявление нетипично ранних случаев манифестации всегда заставляет задаваться вопросом о генетических и негенетических факторах, влияющих на развитие заболевания. Мы представляем описание клинического случая MyBPC3-ассоциированной ГКМП у ребенка, характеризующейся быстрым прогрессированием заболевания, развитием обструкции выносящего тракта левого желудочка и необходимостью кардиохирургического лечения в возрасте 12 лет. В сообщении приводятся результаты динамического наблюдения пациентки на протяжении восьми лет до и после хирургического лечения. Обсуждаются особенности течения заболевания, вызванного патогенным вариантом гена MyBPC3, и факторы, влияющие на прогноз заболевания.

Введение. Вариант c.1073C>T (p.Ser358Leu, rs63750743) в гене TMEM43 приводит к редкой форме аритмогенной кардиомиопатии 5-го типа (АКМП5), характеризующейся существенной жировой инфильтрацией миокарда, нарушением электрической проводимости и высоким риском внезапной сердечной смерти (ВСС), которая часто бывает первым проявлением заболевания. Цель: представить клиническое наблюдение пациентки с вариантом p.Ser358Leu и предварительным диагнозом идиопатическая желудочковая тахикардия (ИЖТ), измененным в ходе обследования на бивентрикулярный вариант АКМП, а также описать спектр фенотипических проявлений p.Ser358Leu у других носителей варианта. Методы. Представлены данные пробанда (пациентка, 65 лет) с диагнозом аритмогенная кардиомиопатия бивентрикулярная форма с рецидивирующей пароксизмальной устойчивой желудочковой тахикардией (ЖТ) и синкопальными состояниями. Клиническое обследование включало ЭКГ в 12 отведениях, ЭхоКГ, МРТ сердца с отсроченным контрастированием, суточное мониторирование ЭКГ (СМ ЭКГ) и коронароангиографию. Генетическое исследование выполнялось методом высокопроизводительного секвенирования (NGS) с использованием панели из 174 генов, ассоциированных с наследственными сердечно-сосудистыми заболеваниями. В семейном анамнезе пациентки были три случая внезапной смерти родственников мужского пола. Результаты. При обследовании в РНПЦ «Кардиология» по данным ЭКГ зарегистрированы регресс зубцов R в отведениях V1-V3, отрицательные зубцы Т в III и AVF отведениях. При СМ ЭКГ зарегистрированы одиночные и парные желудочковые экстрасистолы, одиночные суправентрикулярные экстрасистолы и эпизод идиовентрикулярного ритма. Анализ данных МРТ сердца выявил морфофункциональные аномалии, соответствующие МРТ-картине бивентрикулярного варианта АКМП согласно Падуанским критериям, 2020 г. Учитывая наличие гемодинамически значимых пароксизмов ЖТ пациентке имплантирован однокамерный кардиовертер-дефибриллятор. При генетическом исследовании обнаружен патогенный вариант c.1073C>T (p.Ser358Leu, rs63750743) в гене TMEM43. Выводы. Патогенный вариант p.Ser358Leu в гене TMEM43 имеет различия в фенотипическом проявлении, однако чаще характеризуется как злокачественная нуклеотидная замена, ассоциированная с ранним развитием АКМП и высоким риском ВСС, особенно у лиц мужского пола. Рассмотренный клинический случай подтверждает высокий риск ВСС у носителей варианта p.Ser358Leu в гене TMEM43 и демонстрирует трудности обнаружения структурных изменений миокарда у его обладателей. Исходя из этого, анализ на носительство мутации p.Ser358Leu в гене TMEM43 следует включить в генетическое тестирование не только пациентам с АКМП, но и лицам с идиопатической ЖТ при отсутствии вариантов в генах, ассоциированных с каналопатиями.

Введение. Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) – одна из наиболее распространенных форм кардиомиопатии у детей, характеризуется вариабельным возрастом манифестации и различной тяжестью клинических проявлений. В большинстве случаев причинные варианты ГКМП представляют собой уникальные замены и локализованы в генах, кодирующих белки толстых и тонких миофиламентов саркомера. В России публикации о характеристиках ГКМП ограничиваются дошкольным возрастом, малочисленными когортами и сосредоточены, в основном, на синдромных ГКМП, таких как наследственные болезни обмена и RASопатии. Цель: описать клинические и молекулярно-генетические особенности российских пациентов детского возраста с ГКМП. Методы. Проанализированы истории болезни 206 детей с ГКМП. Молекулярно-генетическая диагностика проведена методом высокопроизводительного секвенирования с дальнейшей валидацией результатов методом двунаправленного секвенирования по Сэнгеру. Всем пациентам проведено определение уровня NTproBNP, инструментальное обследование, включающее эхокардиографию, электрокардиографию и суточное мониторирование по Холтеру, в ряде случаев – МРТ сердца с внутривенным контрастированием. Результаты. У 71% пациентов в качестве причины заболевания выявлены нуклеотидные варианты в генах толстой и тонкой нитей саркомера с преобладанием вариантов в гене MYH7 (54%), у 9% – в саркомер-ассоциированных и других генах моногенной ГКМП и в 11% достоверную генетическую причину гипертрофии миокарда выявить не удалось. Обструктивная форма заболевания диагностирована у 66 (32%) пациентов, половина из которых обусловлена нуклеотидными вариантами в гене MYH7 (р < 0,001), в то время как наиболее высокий градиент внутрижелудочковой обструкции (> 50 мм рт ст) зарегистрирован у пациентов с вариантами в генах TPM1, MYL3, CACNA1C (р < 0,025). В исследовании определены клинико-генетические характеристики ГКМП (n = 206) с исключением случаев наследственных болезней обмена и синдромов RASопатий. Заключение. Генетическая верификация ГКМП имеет фундаментальное значение в понимании патогенеза в каждом клиническом случае, определения тактики лечения, оценки прогноза заболевания, возможности разработки и внедрения таргетной терапии. Показаны разница в течении заболевания в зависимости от каузального гена, наиболее отчетливо проявляющаяся у пациентов с MYH-ГКМП и MYBPC3-ГКМП, а также необходимость генетического обследования детей с гипертрофией миокарда от матерей с гестационным сахарным диабетом. Учитывая достаточно высокий процент «отрицательных» генетических тестов, нельзя исключить наличие каузальных вариантов в некодирующих областях генома, а также многофакторную этиологию заболевания, что требует продолжения изучения генетического фонда ГКМП в различных регионах страны.

Дисплазии соединительной ткани (ДСТ) – группа частых наследственных заболеваний, встречающихся в популяции с частотой 1:2000 населения, включающая более 200 нозологических форм. Аневризмы аорты и её ветвей – наиболее грозное осложнение ДСТ, которое ограничивает продолжительность жизни пациентов, однако этот симптом вызывает меньше всего жалоб и долгое время остаётся нераспознанным. В настоящей работе представлен случай семьи с необычным сочетанием генетических и средовых факторов риска разрыва аорты в нескольких поколениях, что привело к накоплению внезапных смертей в двух поколениях и необходимости выполнения высокорисковой хирургии в третьем. В статье обсуждается тактика медико-генетического консультирования семей с синдромом Лойеса-Дитца, значение своевременной ДНК-диагностики, хирургических методов лечения и профилактики жизнеугрожающих осложнений.

Противоречивость суждений о феномене коморбидности аневризмы восходящей аорты и атеросклероза указывает на актуальность поиска общих и специфичных молекулярно-генетических факторов, определяющих природу взаимоотношений между данными патологиями. Особый интерес представляет изучение эпигенетических модификаций, в частности, метилирования ДНК у пациентов при сочетанном течении аневризмы восходящей аорты и атеросклероза. В работе был выполнен поиск дифференциально метилированных генов, вовлеченных в развитие изолированной и коморбидной с атеросклерозом патологии аорты в крови, коже и тканях аорты пациентов с несиндромальными формами аневризмы восходящей аорты. Установлены различия уровня метилирования гена некодирующей РНК (нкРНК) NR2F1-AS1 при изолированных и сочетанных формах аневризмы и атеросклероза восходящей аорты: гипометилирование в дилатированной области и атеросклеротической бляшке аорты у пациентов с аневризмой, гиперметилирование в области атеросклеротической бляшки при атеросклерозе аорты без аневризмы. Полученные в данной работе результаты свидетельствуют о разнонаправленном изменении уровня метилирования в области гена нкРНК NR2F1-AS1 при аневризме и атеросклерозе восходящей аорты, что подтверждает важность нкРНК при формировании данных патологий.

Гипертриглицеридемия (ГТГ) – нарушение липидного обмена, характеризующееся повышением уровня триглицеридов (ТГ) в плазме крови более 1,7 ммоль/л. Уровень ТГ ≥10 ммоль/л, по одним литературным данным, или ≥ 11,2 ммоль/л, по другим, считают тяжёлой формой ГТГ. За развитие данной патологии ответственен ряд факторов: патогенные или вероятно патогенные варианты в гене или генах, ассоциированных с ГТГ, наличие метаболических заболеваний, факторы окружающей среды и образ жизни. Наиболее опасным фенотипическим проявлением повышенного уровня ТГ в плазме крови является развитие острого панкреатита, по поводу которого пациенты часто впервые обращаются за медицинской помощью. В данной работе описаны два наблюдаемых нами клинических случая тяжёлой ГТГ, диагностический поиск в которых состоял из молекулярно-генетических и инструментальных методов. В результате исследования биологического материала пациентов путем секвенирования выявлены: в первом случае – гетерозиготные вероятно патогенный вариант в гене LPL и вероятно доброкачественный вариант в гене LMF1, во втором – гетерозиготный вариант неясного клинического значения в гене LMF1. В статье обсуждается возможная причинная роль данных генетических вариантов и сложности клинической интерпретации гетерозиготных причин развития ГТГ.

Введение. Экстремальная гипертриглицеридемия (ГТГ) часто имеет наследственную природу. Хотя вклад классических генов липолиза (LPL, APOC2, APOA5) в причины ГТГ доказан, значимость гена транскрипционного фактора CREB3L3 остается малоизученной в российской популяции. Цель: оценить вклад и охарактеризовать клинико-лабораторные особенности CREB3L3-ассоциированной ГТГ. Методы. Проведено клинико-молекулярное обследование 103 пациентов с экстремальной ГТГ (уровень триглицеридов > 10 ммоль/л). Использованы секвенирование панели генов «Наследственные гиперлипидемии» и полноэкзомное секвенирование. Для фенотипической оценки применялись липидный профиль и диагностическая шкала Moulin. Результаты. Моногенная природа ГТГ подтверждена у 24 пациентов (23,3%). CREB3L3-ассоциированная форма выявлена у 9 человек, составив 37,5% от всех наследственных случаев. Её фенотип отличался от классической семейной гиперхиломикронемии достоверно более высоким уровнем ЛПВП (0,95 vs 0,47 ммоль/л, p<0,05) и меньшим количеством баллов по шкале Moulin (8 vs 12, p<0,001). У 66,7% пациентов с CREB3L3-ГТГ обнаружен повторяющийся вариант c.733_738delinsGAAAAAT (p.Lys245GlufsTer130), не зарегистрированный в российских популяционных базах. Заключение. CREB3L3 является вторым по значимости геном в структуре моногенных ГТГ в РФ. Ассоциированная с ним форма ГТГ имеет отличительный лабораторный профиль, что важно для дифференциальной диагностики. Выявление частого варианта предполагает возможность таргетного скрининга. Включение CREB3L3 в диагностические панели для пациентов с экстремальной ГТГ является клинически обоснованным.

Миодистрофия Дюшенна (МДД) – тяжелое, рецессивное Х-сцепленное заболевание, развивающееся из-за патогенных вариантов в гене DMD. Нонсенс-замены и варианты, сопровождающиеся сдвигом рамки считывания, зачастую приводят к более тяжелому фенотипу – МДД, тогда как варианты, не приводящие к сдвигу рамки считывания, позволяют клетке производить укороченный, но частично функциональный дистрофин, что обусловливает более легкий фенотип – миодистрофию Беккера. Основной терапевтической стратегией МДД является восстановление рамки считывания и достижение Беккер-подобного фенотипа. Целью настоящей работы явилось разрушение сайтов сплайсинга экзонов 11 и 12 в гене DMD для восстановления рамки считывания с использованием CRISPR-Cas при МДД. Были подобраны шесть гидовых РНК (гРНК) для нуклеаз SpCas9 и SaCas9. На первом этапе проведен их скрининг в линии HEK293T, по результатам которого было отобрано три гРНК на экзон 11 и одна – на экзон 12. Эксперименты в миобластах пациента с МДД с делецией 12-18 экзонов DMD показали, что эффективность пропуска экзона 11 низкая и обусловлена внесением протяженных делеций в область канонического сайта сплайсинга. Эффективность пропуска экзона 12 гена DMD в иммортализованных миобластах здорового донора в среднем составила 9,2% аллелей. Следует продолжить исследования по пропуску экзона 12 гена DMD в пациент-специфичных клетках для доказательства восстановления продукции белка дистрофина.

Миома матки (ММ) характеризуются избыточным отложением белков внеклеточного матрикса (ВКМ), таких как коллагены, фибронектин и протеогликаны, приводящих к фиброзу и аберрантному ремоделированию тканей, что имеет решающее значение для ММ. Целью данной работы стал анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов MMP1, MMP2, MMP3, MMP9 с риском развития ММ. Обнаружен защитный эффект SNP rs243865 (C/T) гена MMP2 относительно ММ, причем исключительно в группе пациентов без воспалительных заболеваний органов малого таза в анамнезе (протективный аллель Т: OR = 0,63, 95% CI = 0,43–0,91, р = 0,01). Функциональное аннотирование показало, что rs243865 может быть вовлечен в молекулярные механизмы заболевания посредством регуляции апоптоза, пролиферации клеток, уровня половых гормонов и клеточного сигналинга.

Структура заболеваний неоднородна, характеризуется различными вариантами сочетаний болезней, включая сопутствующие патологии, а также болезни, редко проявляющиеся совместно на фенотипическом уровне. В работе изучены аспекты наследственной компоненты подверженности сочетанию бронхиальной астмы (БА) с атопическим дерматитом (АД), аллергическим ринитом (АР), гипертонической болезнью (ГБ). Оценены ассоциации полиморфных вариантов кандидатных генов с развитием туберкулеза (ТБ), как заболевания, редко проявляющего совместно у пациентов с аллергической БА. В результате исследования установлены особенности патогенетики сочетания (синтропии) БА с АД, АР и ГБ, а также несочетания (дистропии) БА с ТБ.

Представлена современная тактика ведения женщины 33 лет, носительницы частого патогенного варианта гена BRCA1. Отображена роль медико-генетического консультирования женщин с наследованным синдромом рака молочной железы и яичников. Представлены данные о важности применения генетического тестирования в клинической практике для прогноза развития онкозаболевания, персонализированного динамического наблюдения, информирования о снижающих риск хирургических вмешательствах, возможном лечении, преимплантационном исследовании как первичной профилактике наследственных онкологических синдромов.

Представлено описание клинического случая пациента с болезнью Краббе. Данный диагноз был подтвержден путём определения уровня ферментативной активности галактоцереброзидазы и молекулярно-генетического исследования – поиск мутаций в гене GALC.

Дисплазии соединительной ткани (ДСТ) представляют собой генетически гетерогенную группу наследственных заболеваний, характеризующихся нарушениями в структуре и функциях соединительной ткани. В группе детей с ДСТ проведено молекулярно-генетическое исследование с применением технологии высокопроизводительного секвенирования (ВПС). У 14 пациентов были выявлены патогенные варианты в генах FGFR3, COL3A1, PLOD2, FKBP14, EBP, ANO5 и SLC26A2. Эти мутации коррелируют с различными клиническими фенотипами, варьирующими от классического синдрома Марфана до редких форм. Результаты подчеркивают генетическую гетерогенность ДСТ и значимость ВПС для персонализированного подхода в диагностике и прогнозировании заболевания.

Описан опыт долговременного заместительного лечения ферментами взрослых пациентов с различными лизосомными болезнями накопления: мукополисахаридозом 1 типа, мукополисахаридозом IVA типа, болезнью Фабри, особенности их ведения в регионе.

Синдром Германски–Пудлака (HPS) представляет собой редкое (1-9 на 1 млн. человек) наследственное заболевание, включающее в себя глазокожный альбинизм, нарушение агрегации тромбоцитов и возможные системные осложнения, такие как легочный фиброз, гранулематозный колит и кардиомиопатия. В настоящее время описано 11 типов HPS, связанных с мутациями в различных генах, кодирующих компоненты белковых комплексов AP3 и BLOC, играющих ключевую роль в формировании внутриклеточных органелл. В рамках научно-диагностической программы по изучению альбинизма, проводимой в ФГБНУ «МГНЦ» с 2018 г., была сформирована одна из крупнейших российских выборок пациентов с HPS. В исследование включен 21 пациент из 15 семей. Офтальмологическое обследование выявило, что у всех пациентов отмечается макулярная гипоплазия не ниже 2 степени, объясняющая значительное снижение остроты зрения, а также гиперметропия различной степени выраженности. В 19% случаев диагностирована прогрессирующая катаракта с дебютом в детском возрасте. Важным офтальмологическим отличием пациентов с HPS от глазокожного альбинизма 1А типа стало сохранение частичной пигментации в радужке и пигментном слое сетчатки, что коррелирует с умеренной степенью трансиллюминации радужки. Особенность диска зрительного нерва (серо-розовая окраска в 86% случаев) может приводить к диагностическим ошибкам и ошибочной интерпретации изменений как атрофии зрительного нерва. Анализ клинических данных показал, что в 100% случаев у пациентов с HPS в анамнезе выявлены геморрагические состояния (от легких до тяжелых). У всех пациентов с HPS1 и HPS4 отмечались абдоминальные боли, что указывает на необходимость включения в диагностический протокол гастроэнтерологического обследования. Молекулярно-генетический анализ, проведенный методом высокопроизводительного секвенирования (таргетные панели, полноэкзомное и полногеномное секвенирование) с последующей верификацией методом секвенирования по Сэнгеру, позволил выявить каузативные гены. Чаще всего мутации обнаружены в гене HPS1 (48% случаев). Полученные результаты подчеркивают необходимость дальнейшего исследования HPS с использованием мультидисциплинарного подхода к диагностике.

В России в 2022 году 45900 детей в возрасте 0-14 лет имели врожденные пороки развития (ВПР), что составляет 3,6% от общего числа живорождений. Высокопроизводительное секвенирование играет исключительно важную роль в выявлении генетической этиологии ВПР. У детей с ВПР без генетических находок при тщательном динамическом наблюдении возможно появление дополнительных клинических симптомов, позволяющих произвести повторный анализ экзомных данных. Это увеличивает вероятность выявления новых гено-фенотипических корреляций. Благодаря повторному анализу экзомных данных новорожденной девочке с множественными пороками развития и отрицательными результатами секвенирования удалось установить молекулярно-генетический диагноз.

Цель исследования: изучить популяционные особенности полиморфизмов генов иммунного ответа IFNG (rs2069727), IL1B (rs1143634), IL6 (rs1800796), IL10 (rs1800896), CX3CR1 (rs3732379), CTLA4 (rs3087243), по данным GWAS ассоциированных с развитием идиопатической формы привычного невынашивания беременности (иПНБ) в этнически однородной популяции казахов и провести сравнительный анализ с изучеными ранее популяциями мира. Использованы данные геномной базы по результатам генотипирования 1900 условно здоровых лиц казахской национальности ~2,5 млн SNP с использованием чипов OmniChip 2,5 M Illumina в Геномном центре DECODE Iceland в рамках совместного проекта «Генетические исследования преэклампсии в популяциях Центральной Азии и Европы» (InterPregGen) 7 рамочной программы Европейской Комиссии по Грантовому соглашению №. 282540. Результаты показывают значительное межпопуляционное разнообразие в частоте минорных аллелей анализируемых SNP. Восточноазиатские популяции демонстрируют наиболее выраженные отличия от европейских и казахстанской популяции, что может быть связано с генетической изоляцией и историческими миграционными процессами. Проведенный геномный анализ обусловил выбор полиморфизмов генов про- и противовоспалительной системы и иммунного ответа для их дальнейшего репликативного генотипирования у пациенток с иПНБ в казахской популяции. Полученные результаты будут служить основой для разработки эффективных методов ранней диагностики.

Проведено изучение генофонда тюменских сибирских татар (n=124) по данным STR-маркеров Y-хромосомы. Генотипирование выявило в генофонде тюменских татар наличие четырех основных гаплогрупп – R-Z93, O-M134, N-F4205 и N-Z1936, что указывает на вклад разных миграционных потоков (Волго-Уральский регион, Сибирь, Восточная Азия) в формирование генофонда тюменских татар. Анализ генетических расстояний в пределах исследованных татар тоболо-иртышской группы продемонстрировал близость генофондов тюменских и ялуторовский татар.

В статье представлены данные о молекулярных основах коморбидности редкого наследственного заболевания болезни Гоше с частой нейродегенеративной патологией, болезнью Паркинсона. Обсуждается, что данная ассоциация может оказаться шире и распространяться на другие гены лизосомных болезней накопления. Обсуждаются подходы к лечению болезни Паркинсона, открывающиеся в результате полученных за последние годы собственных данных.

Болезнь Паркинсона (БП) – распространенное нейродегенеративное заболевание с длительным скрытым периодом, из-за которого необходим поиск генов и механизмов, вовлеченных в патогенез данного заболевания на самых ранних стадиях (РС). Целью работы было изучение изменения экспрессии генов на уровне транскриптома при БП и выявление новых маркеров РС заболевания. В работе был проведен полнотранскриптомный анализ в периферической крови монозиготных близнецов, дискордантных по БП, с последующей верификацией полученных результатов методом ПЦР в реальном времени. В крови близнецов с БП было показано изменение экспрессии трех генов, ассоциированных с циркадными ритмами, PTGDS, ADORA2A и MTA1. Также был проведен экспрессионный анализ отдельных кандидатных генов в периферической крови пациентов с РС БП, в результате которого было обнаружено достоверное и специфическое для БП изменение экспрессии генов MTA1, HNMT, NSF, PTGS2, LRRN3 у пациентов с РС БП. Указанные гены могут быть вовлечены в патогенез БП, а также могут рассматриваться в качестве потенциальных биомаркеров РС БП.

Патогенные варианты в гене SMN1 приводят к аутосомно-рецессивной спинальной мышечной атрофии (СМА), включенной в перечень расширенного неонатального скрининга. Диагностика СМА проводится, главным образом, методом ПЦР в режиме реального времени, обладающим рядом ограничений. Цель исследования заключалась в разработке подхода, повышающего точность диагностики патологии за счет применения цифровой ПЦР. В результате разработана методика, позволяющая оценивать делецию экзона 7 гена SMN1 с одновременным подсчетом дозы генов SMN1, SMN2 и RPP30 в качестве референса, используя всего 2 флюоресцентных канала. Материалом послужили обезличенные образцы ДНК новорожденных, полученные из сухих пятен крови по стандартным протоколам, используемым для проведения расширенного неонатального скрининга. В результате исследования разработаны специфичные праймеры, дизайн постановки цифровой ПЦР и методика анализа результатов, в том числе сравнительный анализ с общепризнанным «золотым стандартом» MLPA. Установлено, что предложенная методика, позволяет оценить делецию экзона 7 гена SMN1, а также дозу генов SMN1 и SMN2 с высокой точностью в одной реакции цифровой ПЦР. Данная разработка потенциально может быть использована для диагностики СМА при возникновении спорных случаев в ходе неонатального скрининга.

Динамика генофонда мегаполиса обусловлена неравномерным естественным приростом этнических групп и изменчивыми миграционными процессами. Прогнозирование динамики генофонда мегаполиса под воздействием генетико-демографических процессов актуально для обеспечения демографической и генетической безопасности населения. С использованием данных демографической статистики и анкетирования москвичей изучены параметры миграции и спектр этнических групп в составе потоков мигрантов в мегаполис. В трех поколениях москвичей определены гаплогруппы Y-хромосомы с помощью Интернет-предиктора Whit Athley’s на основе гаплотипов по 18 STR-локусам Y-хромосомы. Представлен долгосрочный прогноз динамики частот гаплогрупп Y-хромосомы с учетом интенсивности миграционных процессов и этнотерриториального состава мигрантов, прибывающих в мегаполис. Примененный метод составления генетического прогноза универсален и может применяться для любых генетических маркеров, включая маркеры наследственных заболеваний.

Введение. В настоящее время открытым остаётся вопрос о химиоиндуцированной резистентности и восстановлении активности генов гомологичной рекомбинации при лечении больных с раком молочной железы (РМЖ). Цель: исследование связи дефицита гомологичной рекомбинации (ДГР) с эффективностью лечения и оценка компенсаторности BRCA-подобного фенотипа под действием химиопрепаратов. Методы. В исследование было включено 130 больных РМЖ. Для исследований in vitro были использованы клеточные линии РМЖ: MCF-7, MDA-MB-231, MDA-MB-468. Анализ параметров ДГР проводили с использованием микроматричного анализа, ОТ-ПЦР и NGS. Результаты. Гиперэкспрессия CHEK1, PARP1, BRCA1 связана с прогрессированием опухоли, равно как и появление амплификаций в генах BRCA1, BARD1, CHEK1 и др. (83% случаев). Работа на моделях in vitro позволила установить, что под действием химиопрепаратов происходит восстановление состояние системы гомологичной рекомбинации и это может являться одной из причин формирования резистентности опухолевых клеток. Выводы. Наличие ДГР в опухоли молочной железы является важным маркером в персонализированном подходе к лечению. Однако остается открытым вопрос в преодолении формирования резистентности опухоли за счет компенсаторности ДГР, что несомненно требует дальнейшего изучения.

Пациенты с мягким когнитивным снижением (МКС) имеют высокий риск прогрессирования заболевания в болезнь Альцгеймера (БА). Выявление генетических факторов риска, таких как аллель ε4 гена APOE, биомаркеров, соответствующих ранней стадии развития БА, а также оценка полигенного риска (ПГР) с возможностью дальнейшей стратификации пациентов на группы риска могут помочь в прогнозировании течения заболевания и профилактике. Целью данного исследования является разработка молекулярного метода анализа генетических маркеров для оценки влияния значений ПГР на развитие деменций и динамику когнитивных функций у пациентов с различной степенью когнитивного снижения. Разработан биочип для анализа 21 маркера риска и ε2/ε3/ε4 аллелей гена APOE. Значения ПГР, соответствующие четвертому квартилю, а также носительство APOE ε4 показали значимую ассоциацию с повышенным риском развития деменции. ПГР положительно коррелировал с tTau и pTau181 и обратно коррелировал с соотношением Aβ42/Aβ40. Носители APOE ε4 имели более высокие уровни tTau и pTau181 и более низкие уровни Aβ42 и Aβ42/Aβ40. Концентрации IP-10, FGF-2 и VEGF были значимо ассоциированы с генотипом APOE. У пациентов с генотипом APOE ε4/ε4 наблюдалась более низкая начальная оценка баллов по когнитивной шкале и отрицательная когнитивная динамика. Отсутствие значимой ассоциации ПГР с динамикой когнитивных функций может быть обусловлено своевременным предоставлением соответствующей медицинской помощи для профилактики когнитивных нарушений.