Вариации числа копий (CNV) гена STRC являются основной причиной аутосомно-рецессивной формы глухоты 16 типа (DFNB16, ОMIM #603720). Диагностическое тестирование DFNB16 затруднено сложностью организации хромосомного региона 15q15.3, содержащего сегментную дупликацию пяти генов, в том числе гена STRC и его высокогомологичного псевдогена STRCP1. Клинически DFNB16 ассоциирована с легкой и умеренной формой потери слуха, что, по нашему мнению, связано с компенсаторным эффектом псевдогена, как это было показано при спинальной мышечной атрофии. В связи с этим для понимания молекулярных механизмов возникновения и клинических особенностей DFNB16 актуальным является изучение числа копий не только гена STRC, но и его псевдогена STRCP1. В настоящем исследовании методом ПЦР в реальном времени (ПЦР-РВ) был проведен анализ числа копий гена STRC и псевдогена STRCP1 в выборке якутов с нормальным слухом (n=113). Всего изменения числа копий в гене STRC были обнаружены у 7 (6,2%) человек, в псевдогене STRCP1 у 16 (14,1%) человек. Выявлено, что данные изменения числа копий, вероятнее всего, произошли в результате неравного кроссинговера (STRC/STRCP1 – делеция/делеция или норма), случаев, связанных с генной конверсией (STRC/STRCP1 – делеция/дупликация или дупликация/делеция), обнаружено не было. Сравнительный анализ частот измененных копий гена STRC и псевдогена STRCP1 выявил достоверные различия между делециями (1,8%) и дупликациями (11,5%) в области псевдогена STRCP1 (χ²=8,64, р<0,01), в то время как в области гена STRC таких различий не наблюдалось (делеции – 2,6%, дупликации – 3,5%, χ²=0,15, р>0,05). Снижение частоты протяженных делеций в области псевдогена STRCP1 в популяции якутов, вероятно, связано с давлением отбора, что свидетельствует о возможной компенсаторной роли псевдогена при отсутствии рабочей копии гена STRC.

Введение. Доля беременностей, завершающихся преждевременным прерыванием, составляет треть от всех случаев зачатия. Самое неблагоприятное время для риска спонтанного прерывания беременности приходится на первые 12 недель, когда происходит 80% всех случаев самопроизвольного прерывания беременности. Молекулы клеточной адгезии являются ключевым элементом на протяжении всего репродуктивного цикла и могут влиять на изменение риска невынашивания беременности.

Цель: изучить влияние полиморфизма генов CDH1 (rs16260, rs5030625), SELL (rs2229569, rs1131498), ITGB3 (rs5918), ITGA2 (rs1126643) на риск невынашивания беременности в первом триместре у женщин Ростовской области.

Методы. ДНК из клеток крови была выделена термокоагуляционным методом. Для выявления однонуклеотидных замен использовали аллель-специфичную ПЦР и анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов.

Результаты. В ходе настоящего исследования не выявлено статистически значимых различий в распределении частот генотипов и аллелей по исследуемым однонуклеотидным заменам между женщинами с нормальным течением беременности и женщинами с невынашиванием беременности в первом триместре. Однако установлено наличие синергизма между полиморфными локусами генов CDH1, SELL и ITGA2.

PROS (PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum) – синдром избыточного роста ткани, ассоциированный с мутациями в гене PIK3CA. В связи с разработкой подходов к патогенетическому лечению ингибиторами PIK3-ассоциированного сигнального пути (сиролимус, алпелисиб, мирансертиб) возникла потребность в молекулярно-генетическом тестировании пациентов с подозрением на PROS. В клинике СПбГПМУ за 2018-2023 гг. наблюдалось 53 пациента с избыточным ростом тканей, затрагивающим верхние или нижние конечности. Больным проведено молекулярно-генетическое тестирование методами цифровой капельной ПЦР и таргетного высокопроизводительного секвенирования. Патогенные варианты PIK3CA выявлены в 17 случаях. При изолированной форме заболевания мутации выявлялись значительно реже по сравнению с синдромальной формой данной патологии (8 / 39 (21%) vs. 9 / 14 (64%), p = 0,006).

Введение. Известно, что неблагоприятный детский опыт (НДО) повышает риск развития шизофрении. Предполагают, что одним из механизмов влияния НДО на заболевание является повышение активации иммунной системы. Следовательно, генетический полиморфизм иммунной системы может быть причиной вариативности проявлений заболевания, включая когнитивный дефицит, что важно учитывать при превенции и лечении психоза.

Цель: оценка эффекта генетических особенностей выработки интерлейкинов (ИЛ) на связь между НДО и когнициями пациентов.

Методы. Выборку составили 203 больных шизофренией 16–45 лет, выполнивших тесты для оценки вербальной беглости (ВБ) и внимания/рабочей памяти. У участников определяли наличие НДО, полигенные показатели (ПГП) концентрации провоспалительных ИЛ (ИЛ6, ИЛ8, ИЛ18, ИЛ27) и мультигенный показатель (МГП) вредоносности мутаций в генах регуляторных ИЛ (ИЛ2, ИЛ4, ИЛ10, ИЛ13). Модифицирующий эффект генетических показателей на связь НДО и когниций оценивали методом ковариационного анализа, с контролем пола, ПГП шизофрении и интеллекта, а также двух главных компонент генетической дисперсии выборки.

Результаты. Выявлен эффект ИЛ6-ПГП на связь НДО с ВБ. Отрицательное влияние высоких ИЛ6-ПГП на ВБ обнаружено у женщин с НДО. ИЛ8-ПГП и МГП были связаны с когнициями независимо от НДО.

Заключение. Результаты подтверждают гипотезу о неблагоприятном влиянии генетических особенностей, ведущих к повышению концентрации ИЛ6, на когниции больных шизофренией с наличием НДО и указывают на половую специфичность данного эффекта.

Введение. В связи с отсутствием специфических симптомов и эффективных методов ранней диагностики рака яичников, поиск новых молекулярно-генетических маркеров этого заболевания становится критически важной проблемой.

Цель: исследование полиморфного варианта rs113488022/BRAF у женщин из Республики Башкортостан.

Методы. В исследование были включены образцы ДНК женщин, больных спорадическим раком яичников (n=210), наследственным раком (n=72), и условно-здоровых доноров (n=208). Генотипирование проводилось методом ПЦР в режиме реального времени (ПЦР-real time).

Результаты. Среди включенных в исследование женщин не выявлено носителей минорного аллеля полиморфного локуса rs113488022 гена BRAF.

Выводы. Отсутствие носителей редкого аллеля rs113488022/BRAF может объясняться низкой распространенностью этого полиморфизма в регионе, подчеркивая необходимость дальнейших генетических исследований для выявления других потенциальных генетических предикторов рака яичников.

Анализ генотоксического действия потенциальных мутагенов на организм человека, как правило, проводится в условиях хронического воздействия производственного фактора, данные о генотоксическом эффекте острых отравлений практически отсутствуют, поэтому обследование реально пострадавших представляет особый интерес. Целью исследования явилось изучение уровня хромосомных аберраций у работников ракетно-космической отрасли, перенесших острое ингаляционное отравление оксидами азота. В работу вошли результаты цитогенетического обследования 18 человек, получивших острое ингаляционное отравление оксидами азота при плановой очистке железнодорожной цистерны от амила. Установлено повышение уровня нестабильных хромосомных аберраций, произошедшее в основном за счет статистически значимого увеличения частоты аберраций хроматидного типа, характерных для химического мутагенеза. Данные изменения выявлялись после нормализации других лабораторных показателей и клинического выздоровления пострадавших. Таким образом, в результате острого отравления оксидами азота возникают неспецифические хромосомные повреждения, характерные для действия химического фактора.

Синдром Нетертона (СН, OMIM #256500) − редкий синдром с аутосомно-рецессивным типом наследования, клиническая картина которого характеризуется генерализованной эритродермией, паракератозом, trichorrhexis invaginata или «бамбуковыми волосами», атопическими проявлениями и дефектом иммунитета с нарушением антителообразования. У пациентов с СН прослеживаются корреляции между генотипом и фенотипом: варианты, расположенные ближе к 5’-нетранслируемой области гена, чаще связаны с развитием более тяжелых фенотипов, а варианты, расположенные ближе к 3’-концу гена, ассоциированы с более мягким течением. В литературе не описаны пациенты c СН с биаллельными вариантами в экзонах 29-33, что наводит на мысль о возможно неизвестном компенсаторном механизме. Настоящее исследование посвящено описанию пациента с дерматологическими и иммунологическими проявлениями, у которого выявлен ранее не описанный вариант в экзоне 23 гена SPINK5 в гомозиготном состоянии, предполагающем относительно легкое течение заболевания. Данный клинический случай еще раз подчеркивает необходимость междисциплинарного подхода в ведении пациентов с СН и демонстрирует необходимость дальнейшего изучения заболевания для уточнения патогенеза и возможных терапевтических подходов.

Выявление патогенных вариантов в геноме, не связанных с направительным диагнозом при генетической диагностике (вторичных находок, ВН), позволяет диагностировать моногенные болезни до манифестации и начать профилактическое лечение пациентов. Целью работы была оценка встречаемости патогенных вариантов в клинически значимых, рекомендованных к проверке международными руководствами генах в выборке лиц из биобанка НМИЦ ТПМ. В исследование вошло 4170 лиц, которым проводилась ДНК-диагностика наследственных заболеваний в НМИЦ ТПМ. Секвенирование ДНК пациентов проводили на платформе Illumina. Было выявлено 86 ВН в 26 генах из рекомендованного списка у 126 (3%) пациентов. Процедура сообщения ВН носителям и дальнейшая тактика ведения таких пациентов в настоящее время разрабатываются.

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в мире среди онкологических заболеваний у женщин. Цель исследования – выполнить анализ вклада полиморфного варианта гена каталазы CAT-21 A>T rs7943316 и генов репарации ДНК XPD 2251 T>G rs13181, ADPRT 2285 T>C rs11610, hOGG1 977 C>G rs1052133 в риск РМЖ у женщин. Использовались 298 образцов периферической крови, отобранных от женщин с диагнозом РМЖ, и 287 образцов, использованных в качестве контроля. Анализ указал на значимость взаимодействий между генотипами генов CAT-21 A>T rs7943316 и XPD 2251 T>G rs13181: OR 3,02 (1,15-7,92). Была продемонстрирована возможность влияния на риск развития РМЖ комбинации определённых генотипов генов антиоксидантной защиты и репарации ДНК.

Рак легкого (РЛ) в мире лидирует по заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований. Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) – агрессивный подтип РЛ, изначально чувствительный к химиотерапии, но впоследствии становящийся химиорефрактерным. Цель исследования – оценка у больных МРЛ частоты мутаций в генах EGFR, PIK3CA, BRAF и KRAS, ассоциированных с ответом на таргетные препараты. Исследование выполнено методом ПЦР в режиме реального времени. Частоты встречаемости мутаций в генах PIK3CA и KRAS у пациентов с МРЛ составили 5,63% и 1,41% соответственно, в генах BRAF и EGFR мутации не обнаружены. Выявлен один случай сочетанного носительства мутаций H1047X гена PIK3CA и Q61K гена KRAS.

В сообщении представлен клинический случай сочетания фенотипических проявлений синдромов Ангельмана (СА) и Ретта (СР) у пациентки с задержкой моторного развития, интеллектуальным дефицитом, неврологическими проявлениями и поведенческими особенностями. Методом хромосомного микроматричного анализа (ХМА) выявлены геномные изменения в локусе Хq28. На основании полученных результатов и данных литературы обсуждается вариант формирования генотип-фенотип ассоциаций.

Представлены результаты анализа частот встречаемости различных генетических типов множественной эпифизарной дисплазии (МЭД) в выборке 99 неродственных российских пациентов. Наиболее распространенными являются МЭД 4 типа – 64,6% и МЭД 1 типа – 20,2%. Доля редких МЭД 2, 3, 5 типов составила 15,2%. Обнаружено 45 нуклеотидных вариантов в генах SCL26A2, COMP, COL9A2, COL9A3, MATN3, 26 из которых выявлены впервые, что составило 57,7%. Показано, что широкое применение методов массового параллельного секвенирования повышает эффективность выявления различных генетических типов МЭД.

Исследованиями показано, что содержание витамина D и полиморфизм генов системы витамина D являются факторами, ассоциированными с подверженностью развитию рассеянного склероза (РС). Целью работы стало исследование частоты шести SNP в генах системы витамина D – VDR и GC – у пациентов с РС (n=145) и в группе популяционного контроля (ПК, n=96). ДНК, выделенную из образцов крови, генотипировали методом ПЦР в режиме реального времени. Обсуждаются частота и спектр исследованного комплекса SNP. Исследование выявило 22 варианта сочетаний SNP в группе популяционного контроля и 15 вариантов в группе пациентов с РС. Наиболее распространенным у больных РС оказался вариант GCCCGC. Выявлено два варианта, которые встречались в сравниваемых группах с разной частотой – GCCCGA и GCCCAC. Полученные результаты свидетельствуют в пользу данных о взаимосвязи генов системы витамина D с развитием РС.

Несовершенный остеогенез I типа – аутосомно-доминантное генерализованное заболевание соединительной ткани, преимущественно характеризующееся хрупкостью костей. Мы описываем семейный случай несовершенного остеогенеза I типа, обусловленный новым вариантом в сайте сплайсинга c.2028+1G>A гена COL1A1.

Введение. Разработка шкал генетического риска (ШГР) позволяет оценить вклад полигенного риска в фенотип, в том числе в уровни липидов крови. Однако, оценка применимости ШГР для российской популяции проводилась редко.

Цель: оценить применимость существующих ШГР и разработать собственные ШГР для уровней липидов крови для российской популяции; изучить возможность использования ШГР для дифференциальной диагностики.

Методы. В работе использовались популяционные выборки из Ивановской (n=1673) и Вологодской (n=817) областей из исследования ЭССЕ-РФ, выборка пациентов с клиническим диагнозом семейная гиперхолестеринемия (СГ) (n=353) и выраженной гипертриглицеридемией (ГТГ) (n=148).

Результаты. Показано, что разработка собственных ШГР повышает значения коэффициента детерминации на 2-4% в зависимости от исследуемого фенотипа. Такие ШГР могут применяться для дифференциальной диагностики пациентов с СГ и ГТГ в популяции.

Заключение. ШГР для уровней липидов применимы для жителей европейской части России и могут использоваться для дифференциальной диагностики.

С января 2023 г. в Российской Федерации в рамках расширенного неонатального скрининга (РНС) проводится обследование всех новорожденных на спинальную мышечную атрофию 5q (СМА). На территории Краснодарского края центром реализации программы является ГБУЗ НИИ ККБ№1. Цель настоящего исследования – оценить частоту и молекулярные особенности СМА среди новорожденных Краснодарского края в рамках РНС за период 2023-2024 гг. Материалом исследования служили образцы сухих пятен крови. Исследования проводили методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. С 1 января 2023 г. по 31 декабря 2024 г. в Краснодарском крае обследовано 103513 детей, среди которых диагноз СМА подтвержден 14 детям. Распределение среди них количества копий гена SMN2: 2 копии – 3 ребенка, 3 копии – 7 детей, 4 копии – 4 ребенка. Таким образом, частота СМА в Краснодарском крае составляет 1:7394.

Опухоль молочной железы содержит различные виды клеток, в том числе раковые стволовые клетки (РСК), некоторая доля которых выживает после химиотерапии и приводит к рецидиву или метастазированию. Исходя из этого, целью исследования является оценить прогностический потенциал эпигенетического индекса стволовых клеток (ЭИСК). Для статистического анализа и деконволюции использовались 19 образцов рака молочной железы люминального В подтипа, полученные до проведения неоадъювантной химиотерапии (НАХТ). Сравнение образцов опухолей с последующим метастазированием и без показало статистически значимое (p < 0,05) преобладание ЭИСК в образцах без метастазирования, а анализ кривых выживаемости – значимое увеличение (p<0,05) безметастатической выживаемости у пациентов с высоким индексом. Полученные результаты позволяют использовать ЭИСК как прогностический маркер безметастатической выживаемости.

Выявление вариаций числа копий единичных генов с помощью молекулярно-генетических методов привело к необходимости разработки алгоритма их клинической интерпретации. В сообщении приводятся основные этапы, особенности и сложности интерпретации патогенетической значимости моногенных CNV.

Дефицит системы гомологичной рекомбинации ДНК (HRD, homologous recombination deficiency) – частое молекулярное нарушение при серозном раке яичников высокой степени злокачественности (HGSOC), ассоциированным с чувствительностью опухоли к препаратам платины и ингибиторам PARP. Мы определили HRD статус, мутационный статус генов BRCA1/2 и метилирование гена BRCA1 в 352 образцах HGSOC, разделили HRD-положительных пациентов по генетическим и эпигенетическим изменениям и оценили их ответ на химиотерапию (ХТ) первой линии и выживаемость без прогрессирования (ВБП). Группа с мутациями BRCA имела наиболее благоприятный исход с точки зрения ответа на стандартную ХТ (частота объективного ответа, ЧОО, 96%) и ВБП (46 месяцев). В группе с метилированием ЧОО на ХТ и медиана ВБП были статистически значимо ниже, чем в группе с мутациями – 84% против 96% (p = 0,046) и 19 месяцев (p < 0,0001), соответственно. Таким образом, определение метилирования гена BRCA1 важно для выявления группы пациентов с неблагоприятным прогнозом, которым требуется более тщательное наблюдение.

Эктодермальная дисплазия представляет собой разнородную группу генетических заболеваний, связанных с нарушением формирования эктодермальных структур. Наиболее распространенной формой является Х-сцепленная гипогидротическая эктодермальная дисплазия (ГЭД), обусловленная мутациями в гене EDA, кодирующем белок эктодисплазин A, ключевой для развития эктодермальных тканей. В связи с Х-сцепленным характером наследования мужчины болеют чаще, однако у женщин-носительниц также могут наблюдаться клинические проявления. Вариабельность фенотипа у женщин традиционно связывается со смещенной инактивацией X-хромосомы (XCI), однако эта гипотеза остается дискутабельной. Цель: изучение паттернов XCI у женщин-носительниц мутаций в EDA и их связи с тяжестью клинических проявлений. Анализ проведен на 47 пациентках с использованием метил-чувствительной и флуоресцентно-меченой ПЦР. Полученные данные не выявили статистически значимой корреляции между степенью XCI и выраженностью симптомов ГЭД (p = 0,277). Исследование подтверждает, что анализ XCI в крови не является надежным предиктором тяжести заболевания у женщин с Х-сцепленной ГЭД и не может быть рекомендован для диагностики и реклассификации вариантов неопределенного клинического значения в гене EDA.

Сахарный диабет MODY (Maturity onset diabetes of the young) – группа неиммунных наследственных нарушения углеводного обмена, обусловленных вариантами генов, связанных с синтезом, секрецией или действием инсулина. По данным реестра Института детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России показано, что наиболее часто встречается GCK-MODY (69,7%) и HNF1A-MODY (10,1%). В 9,4% случаев выявлены редкие типы СД MODY. У 1,1% пациентов выявлены варианты в генах-кандидатах MODY. 6,7% пациентов установлен диагноз MODYX. Верификация генетической причины играет ключевую роль в выборе терапевтической тактики и открывает перспективы для использования генной терапии в будущем у таких больных.

Лизосомные болезни накопления (ЛБН) – группа орфанных заболеваний, вызванных нарушением функции лизосом, характеризующихся дефицитом активности лизосомных ферментов и накоплением их субстратов. Предполагается, что клетки могут облегчать накопление субстратов посредством экзоцитоза и изменения биогенеза внеклеточных везикул (ВВ), приводя к изменению их морфологии и состава. ВВ – мембранные объекты размером менее 1000 нм, выполняют различные биологические функции, такие как транспорт биологически активных молекул (белки, липиды, микроРНК, мРНК, ДНК), межклеточное взаимодействие. Активно изучается роль ВВ в норме и при различных патологиях для их возможного использования как биомаркера или в терапевтических целях. Цель: оценка морфологии и размера ВВ плазмы крови при ЛБН методом крио-электронной микроскопии. В исследование были включены пациенты с ЛБН (пациенты с болезнями Гоше (БГ), Фабри (БФ), Ниманна-Пика (БНП)) и лица контрольной группы. ВВ были выделены методом ультрацентрифугирования из образцов плазмы крови. Методом крио-электронной микроскопии впервые были охарактеризованы морфология и размер ВВ плазмы крови пациентов с ЛБН. По результатам анализа выявлено, что ВВ плазмы крови пациентов с ЛБН характеризуются усложнением морфологии везикул, а также наличием электронно-плотного груза. ВВ плазмы крови пациента с БГ, получающего субстрат-редуцирующую терапию также характеризуются увеличенным размером везикул по сравнению с контролем. Полученные результаты указывают на изменение биогенеза и состава ВВ плазмы крови при ЛБН.

Тяжелая гипертриглицериемия (ГТГ) – нарушение обмена липидов, характеризующееся повышением уровня триглицеридов (ТГ) в плазме крови ≥10 ммоль/л. Возникновение патологии обусловлено факторами окружающей среды, образом жизни и генетическими детерминантами. В статье на примере двух клинических случаев описана диагностика тяжелой ГТГ с использованием молекулярно-генетических методов, в результате которой были выявлены варианты в генах LMF1 и LPL. Генетическое исследование пациентов с ГТГ способствует дифференциальной диагностике заболевания, помогает установить наследственный характер патологии и подобрать терапию.

Переломы костей могут наблюдаться при различных наследственных заболеваниях, в том числе редких – гнатодиафизарной дисплазии и синдроме Грейндж. Мы приводим описание двух пациентов с частыми переломами: девочки 12 лет с гнатодиафизарной дисплазией, связанной с ранее описанным вариантом c.1538C>T в гене ANO5, а также мальчика 11 лет с новыми компаунд-гетерозиготными вариантами c.1564C>T и c.2117_2118del в гене YY1AP1 и фенотипом синдрома Грейндж. У обоих пациентов отмечались частые патологические переломы костей на фоне остеопороза. У обоих детей был нормальный интеллект. Особенности фенотипа ребенка с синдромом Грейндж включали различную локализацию переломов, умеренную брахидактилию, отставание костного возраста, пролапс створок митрального клапана, лабильную систолическую артериальную гипертензию, гиперактивность и дефицит внимания. В этом случае особое внимание было уделено сердечно-сосудистой системе. У пациента с гнатодиафизарной дисплазией преимущественно возникали переломы тел позвонков. Таким образом, представленные клинические наблюдения указывают на необходимость включения гнатодиафизарной дисплазии и синдрома Грейндж в дифференциально-диагностический ряд при подозрении на несовершенный остеогенез.

Данные по оценке уровня цитокинов в крови в качестве маркера диагностики и прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) противоречивы, уровень мРНК их генов в лейкоцитах периферической крови (ЛПК) не рассматривался в качестве такового. Цель работы – оценка уровня ФНОα, ИЛ-6 в плазме крови и мРНК кодирующих генов в ЛПК в качестве маркеров трансформации стеатоза печени (СП) в неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) при НАЖБП. Проведен анализ уровней ФНОα, ИЛ-6 и мРНК генов TNFA, IL6 в крови пациентов с ранними формами НАЖБП (СП (n = 30), НАСГ слабой активности (-СА) (n = 33), F1-F2 и в контроле (n = 35). Концентрации ФНОα и ИЛ-6 в крови при СП и НАСГ-СА не различаются, но повышены по сравнению с контролем. Впервые показано, что уровни мРНК генов TNFA и IL6 в ЛПК при НАСГ-СА выше, чем при СП, коррелируют между собой и диагностически значимы для выявления НАСГ среди пациентов СП. Согласно данным ROC-анализа показателей крови пациентов НАСГ-СА относительно СП, AUC (мРНК TNFA) = 0,973 95%ДИ 0,925–1,000, p < 0,001; AUC (мРНК IL6) = 0,769, 95%ДИ 0,634–0,957, p = 0,005. Уровни мРНК генов TNFA и IL6 можно рассматривать в качестве маркеров трансформации СП в НАСГ.

Биаллельные мутации в гене GBA1, кодирующем лизосомный фермент глюкоцереброзидазу (GCase), являются распространенным фактором высокого риска развития болезни Паркинсона (БП). Фармакологические шапероны (ФШ) разрабатываются в качестве подхода к лечению БП, ассоциированной с мутациями в гене GBA1. Методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией была проведена оценка ферментативной активности GCase и концентрации его субстрата гексозилсфингозина (HexSph) в тканях мозга мышей линии C57BL/6 после введения ФШ GCase (амброксол и N2). Мы показали увеличение активности GCase и снижение концентрации HexSph в тканях мозга мышей при введении им ФШ GCase. Впервые показана эффективность ФШ GCase N2 в тканях мозга мышей линии C57BL/6.

Шизофрения – это полиморфное и полигенное заболевание, которое влияет на все аспекты жизни больного. Цель: изучить, как полигенные показатели риска шизофрении (SZ-PRS) связаны с уровнем образования и трудовой адаптацией у больных шизофренией. Методы: выборка состояла из 829 больных с диагнозом шизофрения или расстройства шизофренического спектра. На всех участников имелись данные об уровне образования и трудоустройстве. В качестве показателя генетической предрасположенности к шизофрении использовали полигенный показатель риска шизофрении (SZ-PRS), рассчитанный как взвешенная сумма однонуклеотидных полиморфизмов, которые были связаны с шизофренией в ходе полногеномного исследования ассоциаций. При статистическом анализе использовали общие линейные модели. Результаты исследования показали, что более высокий SZ-PRS является предиктором худшего показателя трудоустройства (р=0,003) и более низкого уровня образования (р=0,09) у женщин, но не у мужчин. Выводы: в исследовании впервые продемонстрировано, что генетическая предрасположенность к шизофрении может негативно влиять на социальное функционирование пациентов, тем самым ухудшая их качество жизни.

Представлены результаты клинико-генетического анализа выборки 350 пациентов детского возраста с наследственными системными скелетными дисплазиями, для диагностики которых использован комплекс современных молекулярно-генетических методов, включающий массовое параллельное секвенирование. Приведены полученные данные о частоте и спектре моногенных форм наследственных системных скелетных дисплазий у российских пациентов. Разработана стратегия клинико-молекулярно-генетической диагностики наследственных системных скелетных дисплазий в детском возрасте, позволяющая оптимизировать поиск молекулярной причины заболевания.

Функциональный анализ мутационных изменений генов в модельных системах in vitro играет ключевую роль в понимании молекулярных механизмов наследственных патологий и является важным критерием обоснования патогенности того или иного варианта. Патогенные варианты гена GJB2, кодирующего трансмембранный белок Сх26, являются одной из наиболее частых причин потери слуха во многих популяциях человека. Ранее нами на основе клеточной линии HeLa с помощью системы CRISPR/ Cas9 были получены субклональные линии с нокаутом гена GJB2. Одна из них послужила основой для генерации трансгенных клеточных линий с постоянной экспрессией ряда мутантных GJB2-вариантов, выявленных у пациентов с потерей слуха. Целью данной работы является характеристика и дальнейшее развитие панели трансгенных клеточных линий HeLa, стабильно экспрессирующих различные варианты гена GJB2, для проведения сравнительного функционального анализа эффектов мутантных GJB2-вариантов на структуру и функции белка Сх26. С учетом особенностей «жизненного цикла» белка Сх26, определены подходы и разработан комплекс экспериментальных методов для оценки экспрессии мутантных GJB2-вариантов, для оценки внутриклеточной локализации и способности мутантных форм белка Сх26 формировать функциональные гемиканалы/каналы.

Несовершенный остеогенез (НО) – обширная группа генетически гетерогенных заболеваний, возникающих в результате снижения минеральной плотности костной ткани, что обуславливает повышенную хрупкость и патологические переломы костей. Современные методы молекулярно-генетической диагностики позволяют установить точный генетический вариант и форму НО, тем самым оптимизировать лечебно-диагностические подходы. Цель исследования – анализ клинико-генетических характеристик моногенных изолированных и синдромальных форм НО для оптимизации их дифференциальной диагностики. Обследовано 423 пациента из 290 неродственных семей. Использовались клинико-генеалогический анализ, молекулярно-генетические методы (таргетное, экзомное и геномное секвенирование, секвенирование по Сэнгеру). В результате установлен этиологический фактор у 94,7% пациентов, выявлено 202 нуклеотидных варианта в 11 генах, 80 из которых идентифицированы впервые. Аутосомно-доминантные типы НО, ассоциированные с генами COL1A1 и COL1A2, составили 83,3% от всей выборки. Установлены доли и специфические клинико-рентгенологические признаки редких генетических вариантов НО (V, VI, VIII, XI, XIII), выявлены рекуррентные нуклеотидные варианты в генах IFITM5, SERPINF1, SGMS2, FKBP10. Оптимизированы подходы к их клинико-молекулярно-генетической диагностике, что способствует улучшению медико-генетического консультирования и ведения пациентов с различными формами НО.

Введение. Семейная гиперхолестеринемия (СГ) – моногенное заболевание, характеризующееся повышением уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) и ранним развитием атеросклероза.

Цель: изучить генетические факторы вариабельности уровня ХС ЛНП у пациентов с причинными вариантами в генах LDLR, APOB, PCSK9.

Методы. Анализ дополнительных генетических причин дислипидемий был проведен у 432 пациентов: 364 человека с наличием вариантов LDLR, 68 носителей варианта APOB и два человека с вариантами PCSK9.

Результаты. Были выявлены значимые зависимости уровней ХС ЛНП у пациентов с СГ с полигенным фоном на основе оценки значений шкал генетического риска.

Выводы. При прогнозировании течения СГ необходимо учитывать не только выявленные моногенные причины, но и другие генетические особенности пациента.