Прогностическая значимость инактивации X-хромосомы у женщин-носительниц мутаций в гене EDA

Эктодермальная дисплазия представляет собой разнородную группу генетических заболеваний, связанных с нарушением формирования эктодермальных структур. Наиболее распространенной формой является Х-сцепленная гипогидротическая эктодермальная дисплазия (ГЭД), обусловленная мутациями в гене EDA, кодирующем белок эктодисплазин A, ключевой для развития эктодермальных тканей. В связи с Х-сцепленным характером наследования мужчины болеют чаще, однако у женщин-носительниц также могут наблюдаться клинические проявления. Вариабельность фенотипа у женщин традиционно связывается со смещенной инактивацией X-хромосомы (XCI), однако эта гипотеза остается дискутабельной. Цель: изучение паттернов XCI у женщин-носительниц мутаций в EDA и их связи с тяжестью клинических проявлений. Анализ проведен на 47 пациентках с использованием метил-чувствительной и флуоресцентно-меченой ПЦР. Полученные данные не выявили статистически значимой корреляции между степенью XCI и выраженностью симптомов ГЭД (p = 0,277). Исследование подтверждает, что анализ XCI в крови не является надежным предиктором тяжести заболевания у женщин с Х-сцепленной ГЭД и не может быть рекомендован для диагностики и реклассификации вариантов неопределенного клинического значения в гене EDA.

1. Itin P. H., Fistarol S. K. Ectodermal dysplasias. American Journal of Medical Genetics. 2004; 131C(1), 45–51. doi:10.1002/ajmg.c.30033

2. Wright J.T., Fete M., Schneider H., et. al. Ectodermal dysplasias: Classification and organization by phenotype, genotype and molecular pathway. Am J Med Genet A. 2019;179(3):442-447. doi: 10.1002/ajmg.a.61045.

3. Herlin L.K., Schmidt S.A.J., Hermann X.B., et. al. Prevalence and Patient Characteristics of Ectodermal Dysplasias in Denmark. JAMA Dermatol. 2024;160(5):502-510. doi: 10.1001/jamadermatol.2024.0036.

4. Butcher C., Abbott B.M., Grange D., et. al. Prevalence rates for ectodermal dysplasia syndromes. Am J Med Genet A. 2024;194(12):e63832. doi: 10.1002/ajmg.a.63832.

5. Bayés M., Hartung A., Ezer S., et. al. The anhidrotic ectodermal dysplasia gene (EDA) undergoes alternative splicing and encodes ectodysplasin-A with deletion mutations in collagenous repeats. Hum. Mol. Genet. 1998;7(11):1661-1669. DOI 10.1093/hmg/7.11.1661.

6. Mikkola M., Thesleff I. Ectodysplasin signaling in development. Cytokine Growth Factor Rev. 2003;14(3-4):211-224. DOI 10.1016/s1359-6101(03)00020-0

7. Puck J.M., Willard H.F. X inactivation in females with X-linked disease. N Engl J Med. 1998;338(5):325-8. doi: 10.1056/NEJM199801293380611.

8. Migeon B.R. X-linked diseases: susceptible females. Genet Med. 2020; 22: 1156–1174, https://doi.org/10.1038/s41436-020-0779-4

9. Martínez-Romero M.C., Ballesta-Martínez M.J., López-González V., et. al.; GIEDE (Spanish multidisciplinary research group for ectodermal dysplasia). EDA, EDAR, EDARADD and WNT10A allelic variants in patients with ectodermal derivative impairment in the Spanish population. Orphanet J Rare Dis. 2019;14(1):281. doi: 10.1186/s13023-019-1251-x.

10. Körber L., Schneider H., Fleischer N. et. al. No evidence for preferential X-chromosome inactivation as the main cause of divergent phenotypes in sisters with X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. Orphanet J Rare Dis. 2021; 16: 98. https://doi.org/10.1186/s13023-021-01735-2