Анализ числа копий гена STRC и псевдогена STRCP1 в выборке якутов с нормальным слухом

Вариации числа копий (CNV) гена STRC являются основной причиной аутосомно-рецессивной формы глухоты 16 типа (DFNB16, ОMIM #603720). Диагностическое тестирование DFNB16 затруднено сложностью организации хромосомного региона 15q15.3, содержащего сегментную дупликацию пяти генов, в том числе гена STRC и его высокогомологичного псевдогена STRCP1. Клинически DFNB16 ассоциирована с легкой и умеренной формой потери слуха, что, по нашему мнению, связано с компенсаторным эффектом псевдогена, как это было показано при спинальной мышечной атрофии. В связи с этим для понимания молекулярных механизмов возникновения и клинических особенностей DFNB16 актуальным является изучение числа копий не только гена STRC, но и его псевдогена STRCP1. В настоящем исследовании методом ПЦР в реальном времени (ПЦР-РВ) был проведен анализ числа копий гена STRC и псевдогена STRCP1 в выборке якутов с нормальным слухом (n=113). Всего изменения числа копий в гене STRC были обнаружены у 7 (6,2%) человек, в псевдогене STRCP1 у 16 (14,1%) человек. Выявлено, что данные изменения числа копий, вероятнее всего, произошли в результате неравного кроссинговера (STRC/STRCP1 – делеция/делеция или норма), случаев, связанных с генной конверсией (STRC/STRCP1 – делеция/дупликация или дупликация/делеция), обнаружено не было. Сравнительный анализ частот измененных копий гена STRC и псевдогена STRCP1 выявил достоверные различия между делециями (1,8%) и дупликациями (11,5%) в области псевдогена STRCP1 (χ²=8,64, р<0,01), в то время как в области гена STRC таких различий не наблюдалось (делеции – 2,6%, дупликации – 3,5%, χ²=0,15, р>0,05). Снижение частоты протяженных делеций в области псевдогена STRCP1 в популяции якутов, вероятно, связано с давлением отбора, что свидетельствует о возможной компенсаторной роли псевдогена при отсутствии рабочей копии гена STRC.

1. Francey L.J., Conlin L.K., Kadesch H.E., et al. Genome-wide SNP genotyping identifies the Stereocilin (STRC) gene as a major contributor to pediatric bilateral sensorineural hearing impairment. Am J Med Genet A. 2012 Feb;158A(2):298-308. doi: 10.1002/ajmg.a.34391.

2. Shearer A.E., Kolbe D.L., Azaiez H., et al. Copy number variants are a common cause of non-syndromic hearing loss. Genome Med. 2014;6(5):37. doi: 10.1186/gm554.

3. Vona B., Hofrichter M.A., Neuner C., et al. DFNB16 is a frequent cause of congenital hearing impairment: implementation of STRC mutation analysis in routine diagnostics. Clin Genet. 2015;87(1):49-55. doi: 10.1111/cge.12332.

4. Sloan-Heggen C.M., Bierer A.O., Shearer A.E., et al. Comprehensive genetic testing in the clinical evaluation of 1119 patients with hearing loss. Hum Genet. 2016 135(4):441–450. doi.org/10.1007/s00439-016-1648-8.

5. Shatokhina O., Galeeva N., Stepanova A., et al. Spectrum of Genes for Non-GJB2-Related Non-Syndromic Hearing Loss in the Russian Population Revealed by a Targeted Deafness Gene Panel. Int J Mol Sci. 2022;23(24):15748. doi: 10.3390/ijms232415748.

6. Alvaro S., Castillo D., Genovés J., et al. Refining the detection of complex rearrangements in 15q15.3 region involving the STRC gene in hereditary hearing loss patients. J Hum Genet. 2025; 70: 395-403. doi: 10.1038/s10038-025-01347-9.

7. Barr-Gillespie P.G. Assembly of hair bundles, an amazing problem for cell biology. Mol Biol Cell. 2015;26(15):2727-32. doi: 10.1091/mbc.E14-04-0940.

8. Force A., Lynch M., Pickett F.B., et al. Preservation of duplicate genes by complementary, degenerative mutations. Genetics. 1999;151(4):1531-45. doi: 10.1093/genetics/151.4.1531.

9. Verpy E., Masmoudi S., Zwaenepoel I., et al. Mutations in a new gene encoding a protein of the hair bundle cause non-syndromic deafness at the DFNB16 locus. Nat Genet. 2001;29(3):345-9. doi: 10.1038/ng726.

10. Diss G., Gagnon-Arsenault I., Dion-Coté A.M., et al. Gene duplication can impart fragility, not robustness, in the yeast protein interaction network. Science. 2017 10;355(6325):630-634. doi: 10.1126/science.aai7685.

11. Kuzmin E., VanderSluis B., Nguyen Ba A.N., et al. Exploring whole-genome duplicate gene retention with complex genetic interaction analysis. Science. 2020;368(6498):eaaz5667. doi: 10.1126/science.aaz5667.

12. Ohno S. Evolution by Gene Duplication. Springer Berlin, Heidelberg. Springer Science+Business Media New York 1970; ISBN 978-3-642-86659-3. doi: 10.1007/978-3-642-86659-3.

13. Kondrashov F.A., Kondrashov A.S. Role of selection in fixation of gene duplications. J Theor Biol. 2006;239(2):141-51. doi: 10.1016/j.jtbi.2005.08.033.

14. Nowak M.A., Boerlijst M.C., Cooke J., Smith J.M. Evolution of genetic redundancy. Nature. 1997;388(6638):167-71. doi: 10.1038/40618.

15. Graur D. and Li W-H. Fundamentals of Molecular Evolution (Second ed.). 2000 Sunderland, Massachusetts: Sinauer Associates, p 481. Inc. ISBN 0878932666.

16. Russel P.J. iGenetics. 2002 San Francisco: Benjamin Cummings. ISBN 0-8053-4553-1.

17. Ogino S., Gao S., Leonard D.G., et al. Inverse correlation between SMN1 and SMN2 copy numbers: evidence for gene conversion from SMN2 to SMN1. Eur J Hum Genet. 2003;11(3):275-7. doi: 10.1038/sj.ejhg.5200957.

18. Mercuri E., Finkel R.S., Muntoni F., et al; SMA Care Group. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 1: Recommendations for diagnosis, rehabilitation, orthopedic and nutritional care. Neuromuscul Disord. 2018;28(2):103-115. doi: 10.1016/j.nmd.2017.11.005.

19. Han S., Zhang D., Guo Y., et al. Prevalence and Characteristics of STRC Gene Mutations (DFNB16): A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Genet. 2021;12:707845. doi: 10.3389/fgene.2021.707845.

20. Xiang J., Peng J., Sun X., et al. The Next Generation of Population-Based DFNB16 Carrier Screening and Diagnosis: STRC Copy-Number Variant Analysis from Genome Sequencing Data. Clin Chem. 2023;69(7):763-770. doi: 10.1093/clinchem/hvad046.

21. Marková S.P., Brožková D.Š., Laššuthová P., et al. STRC Gene Mutations, Mainly Large Deletions, are a Very Important Cause of Early-Onset Hereditary Hearing Loss in the Czech Population. Genet Test Mol Biomarkers. 2018;22(2):127-134. doi: 10.1089/gtmb.2017.0155.

22. Пшенникова В.Г., Чердонова А.М., Борисова Т.В. и др. Оптимизированный способ идентификации вариаций числа копий (CNV) в локусе STRC. Медицинская генетика. 2024;23(7):42-50. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2024.07.42-50.

23. Shubina-Oleinik O., Nist-Lund C., French C., et al. Dual-vector gene therapy restores cochlear amplification and auditory sensitivity in a mouse model of DFNB16 hearing loss. Sci Adv. 2021;7(51):eabi7629. doi: 10.1126/sciadv.abi7629.

24. Ito T., Kawashima Y., Fujikawa T., et al. Rapid screening of copy number variations in STRC by droplet digital PCR in patients with mild-to-moderate hearing loss. Hum Genome Var. 2019;6:41. doi: 10.1038/s41439-019-0075-5.

25. Yokota Y., Moteki H., Nishio S.Y., et al. Frequency and clinical features of hearing loss caused by STRC deletions. Sci Rep. 2019;9(1):4408. doi: 10.1038/s41598-019-40586-7.

26. Kim B.J., Oh D.Y., Han J.H., et al. Significant Mendelian genetic contribution to pediatric mild-to-moderate hearing loss and its comprehensive diagnostic approach. Genet Med. 2020;22(6):1119-1128. doi: 10.1038/s41436-020-0774-9.

27. Глазер В.М. Конверсия гена. Соросовский образовательный журнал, издательство Международная Соросовская Программа образования в области точных наук (Москва). 2000; 6(1):23-31.

28. Veltman J.A., Brunner H.G. De novo mutations in human genetic disease. Nat Rev Genet. 2012;13(8):565-75. doi: 10.1038/nrg3241.

29. Klimara M.J., Nishimura C., Wang D., et al. De novo variants are a common cause of genetic hearing loss. Genet Med. 2022 Dec;24(12):2555-2567. doi: 10.1016/j.gim.2022.08.028.

30. Muller H. The mechanism of crossing-over. Am.Nat. 1916; 50(592):193–221. https://doi.org/10.1086/279534.

31. Harpak A., Lan X., Gao Z., Pritchard J.K. Frequent nonallelic gene conversion on the human lineage and its effect on the divergence of gene duplicates. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114(48):12779-12784. doi: 10.1073/pnas.1708151114.

32. Krüger J., Vogel F. Population genetics of unequal crossing over. J Mol Evol. 1975. 4:201–247. https://doi.org/10.1007/BF01732983.

33. Kuzmin E., Taylor J.S., Boone C. Retention of duplicated genes in evolution. Trends Genet. 2022; 38(1):59-72. doi: 10.1016/j.tig.2021.06.016. Erratum in: Trends Genet. 2022;38(8):883. doi: 10.1016/j.tig.2022.03.014.