Наследственная тирозинемия типа I является наследственным заболеванием, характеризующимся нарушением катаболического пути аминокислоты тирозина. По клиническим вариантам течения выделяют две формы этой болезни: острую (тип 1A) и хроническую (тип 1B). Острая форма характеризуется ранним началом, тяжелой печеночной недостаточностью и острой интоксикацией, тогда как хроническая форма проявляется в более старшем возрасте и в дебюте менее агрессивна. Прогноз не зависит от формы заболевания: у всех пациентов с тирозинемией типа I в итоге отмечается цирроз печени и высок риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК)/гепатобластомы. Разработаны патогенетическая терапия препаратом Нитизинон и диетотерапия специализированными лечебными смесями без тирозина; лечение максимально эффективно при назначении его на раннем этапе, в связи с чем тирозинемия типа I включена в программу неонатального скрининга. В нашей работе представлены три клинических случая поздней диагностики тирозинемии типа I с развитием фиброза печени, гипофосфатемического рахита и нарушения свертываемости крови. Показано, что даже позднее начало патогенетической терапии, несмотря на ее сниженную эффективность, значительно улучшает качество жизни пациента. Несмотря на внедрение неонатального скрининга на тирозинемию типа I, исключение данного заболевания необходимо у пациентов детского и юношеского возраста с ранней манифестацией патологии печени.

Введение. Дефекты нервной трубки (ДНТ), являясь частыми и тяжелыми пороками развития, остаются значимой причиной смертности и заболеваемости новорожденных, а также вносят немалый вклад в структуру причин мертворождаемости. Для планирования объемов и проведения профилактических мероприятий, направленных на снижение уровня ДНТ, важно знание эпидемиологических характеристик пороков в регионах РФ.

Цель: оценка частоты ДНТ в регионах РФ на основе мониторинга врожденных пороков.

Методы. Исследование включало ретроспективный анализ базы данных эпидемиологического мониторинга врожденных пороков развития (ВПР), охватывающий 13-летний период (2011-2023 гг.). Материалом послужили данные 33 регионов РФ, регулярно проводящих мониторинг ВПР. В исследование включались случаи порока среди живорожденных, мертворожденных, а также элиминированных плодов с ДНТ.

Результаты. За анализируемый период в базе данных мониторинга ВПР зарегистрировано 7989 случаев ДНТ, общее число новорожденных составило 6834020. Суммарная частота ДНТ составила 11,69 на 10000 рождений (95% ДИ 11,56-11,82). Среди всех случаев ДНТ живорожденные составили 22,32%, мертворожденные – 4,03%, элиминированные плоды – 73,65%. Региональные частоты колебались в диапазоне от 3,25 до 19,99 на 10000 рождений. В группе ДНТ самым частым пороком являются спинномозговые грыжи, к редким порокам относится энцефалоцеле. За период исследования суммарно по всем регионам уровень ДНТ остается стабильным, однако в последние годы (2020-2023) наблюдается незначительное снижение уровня ДНТ, что обусловлено мерами вторичной профилактики.

Выводы. ДНТ остаются распространенными ВПР. За анализируемый период частота этой группы пороков остается стабильной. Наблюдаемое снижение уровня ДНТ среди новорожденных является результатом профилактических мероприятий второго уровня. Очевидно, что для снижения общей частоты ДНТ необходимо повысить эффективность первичной профилактики (повышение информированности женщин репродуктивного возраста о возможностях снижения рисков, своевременный прием фолиевой кислоты).

Ангиогенез играет важную роль в метаболизме кардиомиоцитов, влияя на их функционирование и жизнедеятельность, а также на процесс клеточного старения. Цель исследования – определение уровня экспрессии генов ингибиторов ангиогенеза сердца крыс линии Wistar в условиях низкодозовой экспозиции доксорубицином. В исследование было включено две группы по 10 самцов крыс линии Wistar, экспрессию генов ангиогенеза определяли методом кПЦР. Экспериментальная группа характеризовалась повышением экспрессии генов Il1rn и Rnh1. Низкодозовое подострое воздействие доксорубицина опосредованно активирует экспрессию генов ингибиторов ангиогенеза, что усугубляет кардиотоксические эффекты.

Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) − экстратиреоидное поражение болезни Грейвса, патогенез до конца не распознан. Клиника этого поражения поливариантная, что создает трудности для определения индивидуального лечения, отсутствуют четкие критерии оценки эффективности проводимой терапии. Причины глюкокортикоидной резистентности у больных ЭОП до настоящего времени остаются дискутабельными. Развитие эпигенетики внесло много нового как в понимание патогенеза этого страдания, формирования его клинических форм, так и в понимание причин отрицательного ответа на глюкокортикоидную терапию, которая остается на протяжении 67 лет золотым стандартом в лечении. МикроРНК, которые привлекают внимание исследователей в последние два десятилетия, необходимы для нормального развития различных физиологических систем организма, изменение их экспрессии сопряжено с развитием многих болезней человека, в том числе и аутоиммунных, к которым относится и ЭОП.

Синдромы избыточного роста и сосудистых мальформаций ассоциированы с возникающими в эмбриогенезе соматическими вариантами в генах, регулирующих клеточную пролиферацию и ангиогенез. Широкая фенотипическая гетерогенность этих синдромов затрудняет клиническую диагностику, поэтому молекулярно-генетическое тестирование играет решающую роль в постановке диагноза. В исследовании проведено глубокое NGS панели генов, ассоциированных с синдромами избыточного роста и сосудистых мальформаций, у 160 пациентов. Патогенные и вероятно патогенные варианты выявлены у 91 пациента (57%), среди них 53 варианта (58%) в гене PIK3CA.

Проведена оценка клинических проявлений и поиск генетической причины у 126 пациентов (55 девочек и 71 мальчик) с ожирением (SDS ИМТ >3,0) в раннем возрасте (до 7 лет). Медиана возраста пациентов на момент обследования составила 9,2 года. У 49,7% детей выявлены изменения нуклеотидной последовательности в 37 генах. У пациентов с ожирением с неустановленной причиной отягощенный наследственный анамнез по ожирению встречался статистически значимо чаще, чем у пациентов с генетическими нарушениями (p<0,001). Ключевые слова: ожирение, генетика, дети, моногенное ожирение, полифагия> < 0,001).

Проанализирована связь полиморфных генов AGT (rs699), eNOS (rs2070744), AGTR1 (rs5186), AGT (rs4762) с кардиорисками у работников машиностроительного предприятия. У женщин, подвергающихся на рабочем месте воздействию таких вредных производственных факторов, как шум, вибрация и тяжесть трудового процесса с превышением гигиенических нормативов, генотип А/С полиморфного варианта rs5186 демонстрирует протекторный эффект в отношении риска развития артериальной гипертензии (АГ) (OШ = 0,09, 95%ДИ: 0,01-0,77 и OШ = 0,08, 95%ДИ: 0,01-0,71, соответственно). У мужчин генотип С/Т полиморфного варианта rs2070744 увеличивает риск развития АГ при работе в условиях шума и вибрации с превышением предельно допустимого уровня (OШ =6,21, 95%ДИ: (1,06-36,40), и выполнении тяжелых работ (OШ =6,14, 95%ДИ: (1,04-36,39).

В области генотоксикологического тестирования на сегодня актуализируются две требующие решения задачи. Первая включает совершенствование методологии тестирования in vitro и разработку высокопроизводительных тест-систем для целей генотоксикологического скрининга. Вторая определяется необходимостью разработки новых методов регистрации генных мутаций in vivo, в том числе генотоксичности в половых клетках. Рассмотрены современные методические достижения, перспективные для решения указанных задач.

Синдром Альпорта (СА) – гетерогенное прогрессирующее заболевание, характеризующееся нефритическим синдромом, часто нейросенсорной глухотой и реже офтальмологическими симптомами. Различают аутосомно-доминантный, аутосомнорецессивный и Х-сцепленный СА. Распространенность синдрома в среднем составляет 1:5 000 – 10 000 новорожденных. Заболевание обусловлено патогенными и вероятно патогенными вариантами в генах α3, α4 и α5 цепей коллагена IV типа (COL4A3, COL4A4, COL4A5). Патогенные изменения этих генов у взрослых встречаются в 20-30% случаев хронической болезни почек и терминальной почечной недостаточности. Методом панельного секвенирования было обследовано 327 неродственных больных, у 130 из которых диагноз был подтверждён. Х-сцепленный тип наследования выявлен в 47%, аутосомно-рецессивный – в 6,9%, аутосомно-доминантный – в 39,2% случаев, что отличается от структуры распределения форм СА в мире. Во всех трёх генах выявлены повторяющиеся варианты, совпадающие с литературными данными. Чёткой взаимосвязи тяжести течения с типом мутации ни в одном из генов не выявлено.

Синдром Ашера (СА) – редкое генетическое заболевание, которое характеризуется сочетанием нейросенсорной тугоухости, пигментного ретинита (ПР), и, в некоторых случаях, наличием вестибулярных нарушений. Наследуется, в основном, по аутосомнорецессивному типу. Встречаются формы с дигенным типом наследования. Частота заболевания в мире варьирует от 3 до 6,2 на 100 000 человек. В настоящее время выделяется 4 клинических типа СА, ассоциированных с 16 генами. Гены кодируют белки, участвующие в формировании и поддержании функций стереоцилий волосковых клеток внутреннего уха и рецепторов сетчатки. Для анализа использованы данные пациентов с генетически подтвержденным СА. Общая выборка составляет 69 человек из 63 семей. В работе применены рутинные клинические и высокотехнологичные инструментальные, молекулярно-генетические методы, проведено медико-генетическое консультирование. Нейросенсорная тугоухость выявлена у всех пациентов, однако наиболее ранняя и тяжелая форма встречается при 1 типе СА. Вестибулярные нарушения наиболее часто встречаются при 1 типе. Помутнения хрусталика и наличие кистозно-макулярного отека характерны для 2 типа СА. ПР выявлен у всех пациентов в выборке. Однако встретилась атипичная форма ПР с поражением центральной зоны сетчатки. Молекулярно-генетическая диагностика, проведенная методами высокопроизводительного секвенирования таргетной панели генов и/или полного экзома, и/или генома, мультиплексной лигазозависимой амплификации (MLPA) позволила определить наиболее часто встречающиеся типы СА: 1 и 2 тип (42% и 52% соответственно). При первом типе чаще всего выявляли патогенные варианты в гене MYO7A, при 2 типе – USH2A. Реже всего встречается 3 тип СА (6%). Полученные результаты обуславливают необходимость дальнейшего изучения данной проблематики.

Ожирение является серьёзной социальной и медицинской проблемой. Исследование проводится на базе популяционной выборки проекта HAPIEE. Сформированы группы женщин, отобранных по индексу массы тела (ИМТ) с использованием критериев ВОЗ, примерно по 100 человек в каждой группе, начиная с 18,5-25 кг/м². Возраст 45-69 лет (n=520). Исследованы 11 вариантов нуклеотидной последовательности (ВНП): rs9939609 FTO, rs17782313 MC4R, rs3810291 ZC3H4, rs7903146 TCF7L2, rs1799883 FABP2, rs1800497 DRD2, rs12940622 RPTOR, rs1800437 GIPR, rs1561589 CTBP2, rs6773957 ADIPOQ, rs13021737 хр. 2. Проведён анализ частот генотипов в группах с различными ИМТ, индексами округлости тела (ИОТ), морбидным ожирением (МО), абдоминальным ожирением (АО). Получены значимые различия в группах женщин, разделённых по ИМТ, по частотам генотипов rs9939609, rs17782313, rs3810291, rs12940622, rs1800437, rs7903146. Получены значимые ассоциации с ИОТ rs9939609, rs17782313, rs3810291, rs12940622, rs7903146. С абдоминальным ожирением оказались ассоциированы rs9939609, rs12940622. С морбидным ожирением ассоциированы: rs9939609, rs12940622, rs1561589. С разными фенотипами ожирения у женщин в городской европеоидной популяции ассоциированы rs9939609, rs17782313, rs3810291, rs12940622, rs1800437, rs13021737, rs1561589, rs7903146.

Низкая доступность некоторых видов молекулярно-генетической диагностики часто заставляет врача и пациентов делать сложный выбор между разными методами исследования, но в ряде случаев только совместное использование методов молекулярной и классической цитогенетики или разных типов молекулярных методов может дать полную информацию о причине генетической патологии и дальнейших рисках в конкретной семье. В статье приведено несколько примеров того, как комплексное использование разных методов цитогенетической диагностики позволяет поставить правильный диагноз, сформировать прогноз для пациента и репродуктивную тактику для семьи.

Предложены быстрые методы тестирования двух мажорных мутаций Cys139Gly и G219del при семейной гиперхолестеринемия в Петербурге с использованием рестрикционного и гетеродуплексного анализа.

С целью выявить личностные факторы, связанные с полиморфным маркером подверженности к болезни Альцгеймера, проанализирована взаимосвязь количественных признаков характера, определяемых по психодиагностической методике Кеттелла (16-факторный личностный опросник, 16PF), с полиморфным вариантом rs1466662 в гене DCHS2. Образцы ДНК от 172 студентов были прогенотипированы методом масс-спектрометрии MALDI-TOF. Полученные данные обработаны c использованием непараметрического теста Краскела-Уоллиса. Установлены неслучайные ассоциации с фактором А (замкнутость – общительность) в общей выборке студентов медицинского вуза при кодоминантном типе наследования (р=0,018). У юношей выявлена связь этого варианта с фактором F (сдержанность – экспрессивность) при аутосомно рецессивном типе наследования (р=0,016), а у девушек – с фактором F4 (конформность – независимость) для сверхдоминантного типа наследования (р=0,031). Полученные результаты, вероятно, свидетельствуют о частично пересекающейся генетической компоненте подверженности к болезни Альцгеймера и вариабельности личностных признаков.

Введение. Не всегда пациенты с муковисцидозом (МВ) имеют клинические проявления, характерные для заболевания, что определяется генотипом пациента. Особую роль в диагностике занимает метод определения разности кишечных потенциалов (ОРКП) при пограничных значениях потовой пробы и редких генетических вариантах.

Цель: оценить использование метода ОРКП для клинической практики.

Методы. ОРКП проводилось согласно европейским СОП V2.7_26.10.11. Обследовано 154 человека: 18 здоровых (контрольная группа), 36 пациентов с подозрением на МВ, 100 пациентов с МВ (генетические варианты различных классов – I, II, IV, V), из них 21  пациент с редкими генетическими вариантами, не описанными ранее, у 34 пациентов оценена эффективность таргетной терапии.

Результаты. Обследовано 36 пациентов с подозрением на МВ (носители 1 варианта CFTR, атипичная клиническая картина), из них у 23 пациентов диагноз снят, у 10 подтвердился. Впервые выявлены и описаны генетические варианты: 1898+2T>C, G1047S, 3321delG, 712-1G>T, Q1352P, c.1584+18672A>G, E873X, D443fs, W277X, W361X, D579Y, N505H, E403D, S1455X. Изучена функция ионных каналов при характерных для РФ вариантах: E92K, W1282R, N1303K, R334W, 3272-16T>A, у носителей комплексных аллелей F508del;L467F, S466X;R1070Q и E217G;G509D.

Выводы. Метод ОРКП помогает установить или исключить диагноз МВ, особенно при впервые выявленных генетических вариантах гена CFTR, оценить эффективность терапии CFTR модуляторами.

Известно, что повышенная концентрация угольной пыли в воздухе рабочей зоны предприятий приводит не только к развитию воспалительных заболеваний дыхательной системы, но и к повышению геномной нестабильности в клетках иммунной системы, что может иметь крайне неблагоприятные последствия. Были обследованы шахтеры угольных шахт Кузбасса (n=507), сотрудники угольных ТЭЦ (n=455) и жители той же местности, не занятые в промышленном производстве (n=798). Оценивали частоту структурных хромосомных аберраций (ХА), проводили микроядерный (МЯ) тест на лимфоцитах крови с цитохалазиновым блоком, изучали частоту гиперметилирования промоторов ключевых генов репарации (XRCC1, XRCC2, XRCC3, XRCC4, ERCC2, ERCC5) с использованием метил-специфической полимеразной цепной реакции. Установлено, что у всех угольщиков повышены частота цитогенетических маркеров повреждений ДНК (ХА, МЯ, мостов, протрузий) и частота встречаемости гиперметилированного и метилированного статусов промоторов изученных генов.

На сегодняшний день более 30 генов были идентифицированы как причины моногенного диабета, в том числе неонатального сахарного диабета и MODY. Понимание молекулярного патогенеза наследственных форм сахарного диабета способствует расширению границ для будущих исследований, направленных на повышение точности диагностики и разработку персонализированных терапевтических стратегий. В рамках выполнения данной работы была разработана NGS панель для поиска мутаций в 28 генах, ассоциированных с развитием наследственного сахарного диабета, у 506 неродственных пациентов из различных регионов Российской Федерации. В ходе исследования было выявлено 180 патогенных или вероятно патогенных вариантов в 13 целевых генах (GCK, HNF1A, HNF1B, HNF4A, ABCC8, INS, INSR, KCNJ11, PAX4, PDX1, ZFP57, BLK, WFS1), что составляет 46,44% (235 человек) от анализируемой выборки.

Введение. Социальное функционирование является важным аспектом шизофрении, влияющим на качество жизни и прогноз пациентов. Генетические факторы, включая полиморфизмы генов OXTR и AGER, могут участвовать в регуляции социального поведения, взаимодействуя с неблагоприятным детским опытом (НДО).

Цель: оценить вклад полиморфизмов OXTR rs1042778 и AGER rs1800625 в развитие социальной дезадаптации у пациентов с шизофренией, учитывая влияние НДО.

Методы. В исследование включены 507 пациентов с шизофренией. Социальное функционирование оценивали по шкале PSP, клинические симптомы − по PANSS. Генотипирование OXTR rs1042778 проводилось методом HRM, AGER rs1800625 − на основе данных полногеномного генотипирования. Статистический анализ выполняли с использованием ANCOVA, учитывая пол и длительность заболевания.

Результаты. Выявлена ассоциация полиморфизма AGER rs1800625 с более выраженными нарушениями социального функционирования в области тревожащего и агрессивного поведения. Совместный эффект полиморфизмов OXTR rs1042778 и AGER rs1800625 отмечен в отношении уровня социально-полезной деятельности.

Заключение. Полученные результаты подтверждают роль AGER rs1800625 и OXTR rs1042778 в регуляции социального поведения при шизофрении, открывая перспективы для дальнейшего изучения взаимодействия генетических и средовых факторов.

Генотерапия путем локальной доставки целевых генов с помощью ген-активированных матриксов (ГАМ) для лечения пациентов с заболеваниями костной ткани представляет собой перспективный подход. Целью работы является сравнительное исследование остеиндуктивного действия ГАМ на основе аденовирусных или плазмидных векторов с геном BMP2 in vitro и in vivo. Методами ПЦРРВ, ИФА, окрашиванием ализариновым красным и микро-КТ показано, что разработанные ГАМ обеспечивают доставку целевого гена в клетки, стимулируют остеогенную дифференцировку и репаративный неоостеогенез при внутрикостной имплантации.

Клиническая и лабораторная диагностика наследственных болезней обмена затруднена. В группе пациентов с ДНК-верифицированным диагнозом отмечена высокая распространенность иммунологических, неврологических и нефрологических нарушений у пациентов детского возраста. Повышение осведомленности специалистов и доступность метаболических тестов может способствовать ранней диагностике. Методы секвенирования нового поколения обладают высокой диагностической ценностью.

Наибольшую долю случаев наследственных заболеваний сетчатки составляют аутосомно-рецессивные формы (АР-НЗС) (более 50% всей выявляемой патологии). Однако из-за высокой распространенности патогенных рецессивных вариантов в общей популяции трудно установить, является ли данный вариант причиной заболевания или отражает случайное носительство. Поэтому целью настоящего исследования было оценить перспективы поиска второго варианта в частых генах АР-НЗС (ABCA4, CNGB3, USH2A, CRB1, RPE65, CEP290 и EYS) на основании популяционных данных и с помощью полногеномного секвенирования (WGS) выявить «неуловимые» рутинными методами варианты на втором аллеле. У 106 пациентов были ретроспективно проанализированы данные WGS, из них у 45 (42,5%) удалость установить молекулярный диагноз, из которых 27 человек (60%) несли на втором аллеле «искомый» вариант. У остальных 18 пациентов были выявлены мутации в других генах с разными типами наследования. Наиболее распространенными генами, в которых чаще регистрировались CNV и интронные варианты, были гены EYS, USH2A и ABCA4. Использование метода WGS позволило увеличить долю «решенных» случаев НЗС на 3%, однако эта цифра будет значительно выше, если включить в исследование всех пациентов с неустановленным молекулярным диагнозом.

Миома матки (ММ) и доброкачественные опухоли яичников (ДОЯ) характеризуются совместными факторами риска, влияющими на уровень половых гормонов, однако, общность генетической компоненты данных заболеваний слабо изучена.

Целью является изучение связи GWAS-значимых локусов ММ с риском развития ДОЯ на фоне ММ.

Материалы и методы: генотипирование 654 образцов ДНК больных ММ (из них 59 с коморбидными ДОЯ) выполнено методом ПЦР в реальном времени.

Результаты: SNP rs66998222 LOC102723323 G/A ассоциирован со снижением риска ДОЯ (OR = 0,47, 95% CI = 0,27-0,85, р = 0,006).

Выводы: биоинформатический анализ установил, что SNP rs66998222 LOC102723323 может быть связан с риском ДОЯ посредством вовлеченности в регуляцию цитокиновых путей, воспаления, ожирения и возраста менархе.

Введение. Актуальной задачей современной медицины является изучение связи клинической картины у пациентов с данными молекулярно-генетического обследования.

Цель: анализ фенотипического разнообразия синдрома Кабуки 1 типа в зависимости от генетического варианта. В исследование включен 21 пациент с синдромом Кабуки тип 1.

Результаты. В зависимости от типа генетического варианта пациенты были распределены на 3 группы: 1 группа – пациенты с нонсенс-вариантами (n = 13 (61,9%)), 2 группа – пациенты с вариантами, приводящие к сдвигу рамки считывания (n = 6 (28,6%)), 3 группа – пациенты с вариантами сайта сплайсинга (n = 2 (9,5%)). В результате исследования выяснилось, что иммунодефицит достоверно чаще встречался у пациентов в группе фреймшифт-вариантов по сравнению с детьми из группы нонсенс-вариантов. Впервые отмечено, что нефрокальциноз диагностируется у большого числа пациентов (33,3%). В результате исследования был выявлен пациент с синдромом Кабуки, тип 1 и инфантильной гиперкальциемией, тип 1, что существенно затрудняет его прогноз по развитию тяжелых нефрологических осложнений.

Цель: анализ частоты мутаций в генах GNAQ/GNA11 в циркулирующей опухолевой ДНК и генотипов полиморфного маркера С3435Т гена ABCB1.

Методы. В период 2015-2022 гг. обследовано 272 пациента с внутриглазными меланоцитарными новообразованиями. Пациенты разделены на группы: меланомы хориоидеи, группа I (n=141), прогрессирующие, группа II (n=67) и стационарные, группа III (n=64) невусы хориоидеи.

Результаты. В группе I хотя бы одна мутация в генах GNAQ/GNA11 выявлена у 95%, из них две мутации – у 24,8%, три мутации – у 11,3% пациентов. В группе II одна мутация выявлена у 73,1%, из них две мутации – у 4,5% больных. В группе III одна мутация в генах GNAQ/GNA11 выявлена у 13 больных (20,3%). В группе II частота мутаций в генах GNAQ/GNA11 значимо выше, чем в группе III (OR = 10,68 (4,73 до 24,1), F=0,0000001, ξ2 = 36,64). В группе I частота генотипа СC полиморфного маркера C3435T гена ABCB1 была значимо меньше по сравнению с группой II, а частота генотипа CT – значимо больше по сравнению с группой II.

Заключение. В настоящей работе в выборке 272 пациентов с внутриглазными меланоцитарными новообразованиями показана прямая зависимость частоты выявления мутаций в генах от размеров и характера опухолевого очага. Полученные результаты позволяют проводить как скрининг пациентов из групп риска, так и дифференцировать больных в зависимости от размеров и характера опухолевого очага.

При обследовании новорожденных с использованием высокопроизводительного секвенирования актуальной является проблема определения вариаций числа копий (далее − CNV). В сообщении рассматриваются вопросы, связанные с такими находками в нашем центре. CNV были сообщены 49 пациентам.

Центральное или гонадотропинзависимое преждевременное половое созревание (ППС, МКБ-10: Е22.8) возникает в результате преждевременной реактивации гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и проявляется в появлении вторичных половых признаков у детей в возрасте до 8 лет у девочек и до 9 лет у мальчиков. Целью данного исследования явилось определение вклада генетических и эпигенетических причин, лежащих в основе формирования клинической картины ППС. Показано, что центральное ППС может быть обусловлено клинически значимыми генетическими вариантами в импринтированных генах DLK1 и MKRN3 с совокупной частотой 11,5% и эпигенетическими причинами (эпимутациями в центрах импринтинга DLK1 и MKRN3) с совокупной частотой 15,4%.

В работе представлены результаты полнотранскриптомного секвенирования нативных клапанов сердца, пораженных инфекционным эндокардитом (ИЭ). В результате данной работы идентифицированы дифференциально-экспрессируемые гены и потенциальные сигнальные пути, вовлеченные в патогенез ИЭ.

У 632 пациентов со всей территории РФ с подозрением на МВ был проведен поиск мутаций в гене CFTR. Тестирование проводилось в три этапа: поиск частых мутаций, секвенирование и поиск крупных делеций/дупликаций в гене CFTR. Молекулярно-генетическая причина заболевания выявлена у 372 (58,8%) пробандов. У 243 из них на первом этапе тестирования. Высокая эффективность используемой системы поиска частых мутаций подтверждается также и тем фактом, что у 357 (96%) больных хотя бы один вариант был выявлен с помощью системы поиска частых мутаций. Однако при секвенировании и поиске крупных перестроек были выявлены патогенные варианты, встречающиеся с более высокой частотой, чем варианты в системе регистрации частых мутаций, что говорит о необходимости расширения данной системы. Уточнение и расширение спектра генетических вариантов, приводящих к МВ, дает возможность совершенствовать диагностическую систему, используемую для тестирования первого уровня при подозрении на МВ, тем самым сокращая время и материальные затраты на постановку молекулярно-генетического диагноза и получение персонифицированной терапии.

Введение. Невынашивание беременности (НБ) остаётся значимой проблемой в современном акушерстве, затрагивая 10–25% всех беременностей. Молекулы клеточной адгезии играют ключевую роль в репродуктивном цикле, и их изменения могут приводить к репродуктивной патологии.

Цель: изучение ассоциации полиморфизма rs6131 (1057C>T, S290N) гена SELP с риском НБ в I триместре у женщин Ростовской области.

Метод. В исследовании использовали образцы ДНК, полученные из крови 114 женщин (59 – контрольная группа – женщины с физиологическим течением беременности, 55 – женщины с НБ, в том числе 25 – с самопроизвольным абортом, 30 – с неразвивающейся беременностью). ДНК выделяли термокоагуляционным методом; нуклеотидные замены определяли аллель-специфичной ПЦР.

Результат. Частота гомозигот по аллелю C составила 66,1% в контрольной группе и 60% в группе с НБ. Распределение частот генотипов и аллелей по rs6131 не различалось между группами женщин (p > 0,05).

Выводы. Полиморфизм rs6131 не связан с изменением риска НБ в первом триместре.

Ретротранспозон LINE-1 широко представлен в геноме человека и может выполнять функцию альтернативного промотора в генах. Активность LINE-1 регулируется метилированием ДНК. Ранее мы показали, что LINE-1 гипометилирован в нормальной плаценте и гиперметилирован в ворсинах хориона у спонтанных абортусов. Аномалии метилирования мобильного элемента могут влиять на экспрессию химерных транскриптов LINE-1. В этом исследовании мы впервые идентифицировали гены, экспрессирующиеся с альтернативного промотора LINE-1 в плаценте человека первого триместра беременности. Химерные транскрипты этих генов участвуют в процессах плацентарного развития, а дефицит их экспрессии потенциально может приводить к нарушениям в функционировании плаценты и эмбриолетальности.

Наиболее перспективной для разработки таргетной терапии формой болезни Паркинсона (БП), является БП, ассоциированная с мутациями в гене GBA1 (GBA1-БП). Ген GBA1 кодирует лизосомный фермент глюкоцереброзидазу (GCase). Дисфункция фермента GCase приводит к накоплению субстратов глюкозилцерамида (GlcCer) и его производного глюкозилсфингозина (GlcSph). Ранее нами была показана перспективность использования первичной культуры макрофагов периферической крови для поиска таргетных мишеней и препаратов, направленных на восстановление активности GCase, при GBA1-БП. Так, на основе анализа трансикриптома первичной культуры макрофагов периферической крови было показано нарушение пути PI3K/ AKT/mTOR и индукция путей, связанных с воспалением, у пациентов с GBA1-БП. В данном исследовании оценен потенциал сочетанного действия ингибиторов mTOR, ключевого регулятора аутофагии, и STING, ключевого регулятора имунного ответа, как перспективной терапевтической стратегии для GBA1-БП, направленной на снижение уровня субстратов GCase в первичной культуре макрофагов периферической крови.

С использованием крыс Вистар, а также методов транскриптомики и фундаментальной медицины выяснены особенности работы генов в мозге при моделировании церебральной ишемии у животных и при действии пептидных препаратов с нейропротективными свойствами.

Проведен корреляционный анализ полиморфных вариантов (SNP) гена EPAS1 у 359 индивидов 52 популяций коренных этносов России и сопредельных стран с климато-географическими характеристиками. Выявлены наиболее значимые SNP (rs17039192, rs4953342, rs6743087, rs1374749, rs4953361) и оценена частота их встречаемости в изученных популяциях. Показана специфичность распространения SNP для коренного населения Сибири и жителей Кавказа.

Исследование посвящено изучению взаимосвязи полиморфизма генов метаболизма витамина D и воспалительного ответа с уровнями растворимых форм витамина D и цитокинов у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС). Полученные результаты указывают на ассоциацию полиморфных вариантов rs16944 (IL1b), rs3093077 (CRP), rs731236 (VDR) с развитием ИБС. Кроме того, отмечено, что высокие уровни растворимого CRP взаимосвязаны с генотипами полиморфизма rs3093077.

Цель: анализ частоты молекулярно-генетических аберраций в ткани опухоли и крови у пациентов с меланомой радужки.

Методы. Анализ проведен 140 пациентам с увеальной меланомой (УМ) методом метилчувствительной ПЦР. В опытную группу включено 48 пациентов с меланомой радужки (группа А) и 62 пациента с распространением в цилиарное тело (группа В). Группу С (сравнения) составили 30 пациентов с меланомой за 2012 год.

Результаты. Веретеноклеточный тип опухоли встречался значимо чаще в подгруппе 1р+8р (А) по сравнению с подгруппой М3+1р (А) (p=0,049), а смешанноклеточный тип – в подгруппе М3+1р (А) по сравнению с подгруппой 1р+8р (А) (p=0,049). В подгруппе полной М3 (C) значимо чаще определяли распространение опухоли в цилиарное тело по сравнению с другими подгруппами (p=0,035). В подгруппе частичной М3 (C) выявлена значимая ассоциация частоты частичной моносомии хромосомы 3 со смешанноклеточным и эпителиоидноклеточным типом УМ (p=0,014 и 0,042, соответственно). При меланоме радужки делеция всего короткого плеча хромосомы 1 встречалась в 68,7%, хромосомы 8 в 47,9%, при распространении в цилиарное тело 77,4% и 51,6%, соответственно, а при меланоме хориоидеи в 30% и 20% случаев. В группе A не выявлены мутации в генах GNAQ/GNA11. В группе B одна гетерозиготная мутация в генах GNAQ/GNA11 выявлена у 2 пациентов. В группе C у 27 пациентов (90%) выявлены мутации в генах GNAQ/ GNA11. При сравнении частоты гетерозиготной мутации в генах GNAQ/ GNA11 получены достоверные отличия между опытными группами и группой сравнения (F=0,0000001, χ2 =56,45). Генотип СС полиморфного маркера C3435T гена ABCB1 в группе I встречался в 90% (F= 0,026418, χ2 =5,36, значимо чаще по сравнению с группой III), в группе II – в 92,3% (F= 0,006183, χ2 =7,75 значимо чаще по сравнению с группой III), в группе III в 60 %. Генотип ТТ ни в одной группе не выявлен.

Заключение. Выявленные особенности подтверждают более благоприятный характер опухолевого процесса при меланомах радужки по сравнению с меланомами хориоидеи.

Светлоклеточная почечно-клеточная карцинома (скПКК) – гетерогенное заболевание с агрессивным течением и высоким уровнем смертности, поэтому поиск маркеров риска развития скПКК – актуальная задача. Материалом для исследования послужили 128 образцов ДНК пациентов с скПКК и 134 образца здоровых индивидов. Выявлено, что маркерами риска развития скПКК являются аллели rs11263432*Т и rs793096*T (OR=2,32 (95%CI=1,1–5,3) p=0,04 и OR=1,49 (95%CI=1,0-2,1) p=0,035, соответственно).

Методы геномного редактирования на основе Cas9 могут представлять опасность при использовании в медицине, поскольку системы CRISPR/Cas9 являются мутагенными факторами, способными вносить одно- и двунитевые разрывы в ДНК как в целевых, так и в нецелевых участках генома и провоцировать нежелательные мутации в месте разрыва. Нецелевая активность редактирующего комплекса связана с тем, что РНК, направляющая нуклеазу Cas9 в сайт редактирования, способна распознавать не полностью комплементарные ей 20-нуклеотидные сайты генома, и даже при неполной комплементарности направляющей РНК и последовательности мишени возможно формирование двунитевого разрыва. В данной работе мы использовали дрожжей Saccharomyces cerevisiae в качестве модельного организма для оценки влияния неспаренностей в различных положениях гидовой РНК на эффективность редактирования с использованием Cas9.

В Краснодарском крае неонатальный скрининг (НС) на врожденную дисфункцию коры надпочечников (ВДКН) проводится с 01.06.2006 г. В связи с переходом в 2023г. на ранний забор крови у новорожденных (первые 24-48 часов вместо 4-5 дней жизни) представляла интерес оценка результатов НС на ВДКН. За 24 года обследовано 1145400 новорожденных, выявлено 119 детей с ВДКН (1:9625). Уровень 17OHP выше порогового определен у 1,4% новорожденных. В 2023г. количество детей, нуждавшихся в ретесте увеличилось до 2,1%. По данным НС в 2023-2024гг. пороговый уровень 17ОНР для новорожденных, обследованных в 24-48 часов жизни, повысился на 4 нмоль/л. Оценка результатов НС с данным пороговым уровнем в 2024 г. привела к снижению числа ретестов до 1,1%. У детей с ВДКН выявлены 3 частых мутаций гена CYP21A2: E3del (23,5%), I2spl (21,8%), I172N (16,8%). Изменение сроков обследования новорожденных при проведении НС требует контроля пороговых уровней 17ОНР для предотвращения необоснованных ретестов.

Увеличение продолжительности жизни при физиологическом старении и в условиях развития возрастных патологий обусловлено специфическими адаптивными механизмами, в том числе генетическим профилем индивида. С целью исследования молекулярно-генетических механизмов долголетия на выборке из 3265 неродственных лиц в возрасте 18–114 лет, жителей Республики Башкортостан, проведен анализ выживаемости на фоне развития патологий возраста и при здоровом старении. В качестве предикторов выбраны полиморфные варианты тридцати генов клеточного гомеостаза. Идентифицированы маркеры выживаемости и возрастной адаптации в условиях развития сердечно-сосудистых заболеваний (PON1 rs662, NFE2L2 rs6721961, AKT1 rs3803304, HIF1A rs11549465, TEAD1 Ya5ac2013), цереброваскулярных патологий (PON1 rs662, SEMA6A Yb8NBC597, GPX1 rs1050450), онкологических заболеваний (MTHFR rs1801133, SOD1 rs2070424, CAT rs1001179), сахарного диабета и полиморбидного статуса (SIRT1 rs3758391, LAMA2 Ya5-MLS19). Генетическими предикторами выживаемости при физиологическом старении оказались ДНК-локусы NFE2L2 rs6721961, KEAP1 rs1048290, AKT1 rs3803304. Таким образом, гены, вовлеченные в редокс-регуляцию, антиоксидантную защиту липидов, клеточную пролиферацию и активность, аутофагию и апоптоз, ассоциированы с выживаемостью и достижением долголетия.