Полногеномное секвенирование в диагностике нераскрытых случаев у российских пациентов с рецессивной патологией сетчатки

Наибольшую долю случаев наследственных заболеваний сетчатки составляют аутосомно-рецессивные формы (АР-НЗС) (более 50% всей выявляемой патологии). Однако из-за высокой распространенности патогенных рецессивных вариантов в общей популяции трудно установить, является ли данный вариант причиной заболевания или отражает случайное носительство. Поэтому целью настоящего исследования было оценить перспективы поиска второго варианта в частых генах АР-НЗС (ABCA4, CNGB3, USH2A, CRB1, RPE65, CEP290 и EYS) на основании популяционных данных и с помощью полногеномного секвенирования (WGS) выявить «неуловимые» рутинными методами варианты на втором аллеле. У 106 пациентов были ретроспективно проанализированы данные WGS, из них у 45 (42,5%) удалость установить молекулярный диагноз, из которых 27 человек (60%) несли на втором аллеле «искомый» вариант. У остальных 18 пациентов были выявлены мутации в других генах с разными типами наследования. Наиболее распространенными генами, в которых чаще регистрировались CNV и интронные варианты, были гены EYS, USH2A и ABCA4. Использование метода WGS позволило увеличить долю «решенных» случаев НЗС на 3%, однако эта цифра будет значительно выше, если включить в исследование всех пациентов с неустановленным молекулярным диагнозом.

1. Khan K.N., Chana R., Ali N., et al. Advanced diagnostic genetic testing in inherited retinal disease: experience from a single tertiary referral centre in the UK National Health Service. Clin Genet. 2017;91(1):38-45.

2. Hanany M., Rivolta C., Sharon D. Worldwide carrier frequency and genetic prevalence of autosomal recessive inherited retinal diseases. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(5):2710-2716.

3. Ben-Yosef T. Inherited Retinal Diseases. Int J Mol Sci. 2022;23(21):13467.

4. Ogorodova N.Y., Stepanova A.A., Shchagina O.A. et al. Frequent Genetic Variants of Autosomal Recessive Nonsyndromic Forms of Inherited Retinal Diseases in the Russian Federation. Russ J Genet. 2024;60:503–515.

5. Liu X., Hu F., Zhang D., et al. Whole genome sequencing enables new genetic diagnosis for inherited retinal diseases by identifying pathogenic variants. NPJ Genom Med. 2024;9(1):6.

6. Zeuli R., Karali M., de Bruijn S.E., et al. Whole genome sequencing identifies elusive variants in genetically unsolved Italian inherited retinal disease patients. HGG Adv. 2024;5(3):100314.

7. Richards S., Aziz N., Bale S., et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-24.

8. Khan M., Cornelis S.S., Pozo-Valero M.D., et al. Resolving the dark matter of ABCA4 for 1054 Stargardt disease probands through integrated genomics and transcriptomics. Genet Med. 2020;22(7):1235-1246.

9. Zampaglione E., Kinde B., Place E.M., et al. Copy-number variation contributes 9% of pathogenicity in the inherited retinal degenerations. Genet Med. 2020;22(6):1079-1087.

10. Pieras JI, Barragán I, Borrego S, et al. Copy-number variations in EYS: a significant event in the appearance of arRP. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52(8):5625-31.

11. Reurink J., Weisschuh N., Garanto A., et al. Whole genome sequencing for USH2A-associated disease reveals several pathogenic deep-intronic variants that are amenable to splice correction. HGG Adv. 2023;4(2):100181.