Почти 80% случаев наследственной ретинобластомы не имеют семейного анамнеза и возникают в результате мутаций de novo в гене RB1. Методом высокопроизводительного параллельного секвенирования (ВПС) проведено молекулярно-генетическое обследование 208 неродственных больных со спорадической РБ, среди которых 145 пациентов с унилатеральной формой заболевания и 63 - с билатеральной. В группе пациентов с билатеральной РБ молекулярные изменения в гене RB1 обнаружены в 90,5% (57/63) случаев. У 4,8% (3/63) пациентов определен мозаичный вариант мутации в гене RB1. В группе пациентов с унилатеральной РБ молекулярные изменения в гене RB1 выявлены в 17,9% (26/145) случаев. Среди исследованных пациентов соматический мозаицизм выявлен в 9,0% (13/165) случаев. Применение ВПС позволяет точно определять аллельную частоту вариантов, что делает поиск соматического мозаицизма эффективным.

Проведено комплексное молекулярно-генетическое обследование пациентов с диагнозом туберозный склероз. Комплекс включает высокопроизводительное параллельное секвенирование с глубоким покрытием для выявления точковых мутаций и инделов, MLPA для выявления протяженных делеций и секвенирование по Сэнгеру. В выборке из 202 пациентов мутации найдены в 96,5% случаев; из них точковые мутации и инделы - в 93,3%, а протяженные делеции - в 6,7%. В 5,9% были найдены мутации с низкой аллельной представленностью (мозаицизм).

Исследование проведено на материале ДНК периферической крови 1000 пациентов с клиническими признаками нейрофиброматоза 1-го типа или нейрофиброматоза 2-го типа. Молекулярно-диагностический комплекс включал высокопроизводительное параллельное секвенирование, мультиплексную амплификацию лигированных зондов, секвенирование по Сэнгеру. Клинический диагноз был подтвержден в 70,2% случаев, мутации в генах NF1 и NF2 были выявлены у 672 и 30 пациентов соответственно.

Рак молочной железы (РМЖ) - многофакторное, генетически гетерогенное заболевание. Результаты многочисленных исследований доказали важную роль микроРНК в прогрессии опухолей. Гены микроРНК являются высоко консервативными, и считается, что любые варианты в этих последовательностях, а также сайтах связывания микроРНК в генах-мишенях находятся под отрицательным селективным давлением. Предполагается, что такие изменения могут быть связаны с повышенным риском развития рака. Наше исследование направлено на выявление генетических вариантов в сайтах связывания микроРНК с мишенью, ассоциированных с риском развития РМЖ. Проведен анализ полиморфных вариантов, расположенных в 3’- нетранслируемых регионах генов BRCA1, BRCA2, BRIP1, RAD51, RAD52, MRE11A, NBN, ERBB4, PTEN у больных РМЖ и в группе контроля. Определено, что полиморфные варианты rs11895168/ERBB4 и rs7180135/RAD51 ассоциированы с риском развития РМЖ.

Наиболее серьёзным осложнением рака молочной железы (РМЖ) является метастазирование опухоли, что является причиной более 80% всех случаев смерти от РМЖ. Процесс раннего метастазирования в лимфатические узлы изучен недостаточно. Нами были изучены 47 парных образцов ткани молочной железы. Все больные не подвергались воздействию лучевой терапии и химиотерапии. Найдена ассоциация экспрессии генов FN1 и PDGFRβ с риском раннего метастазирования (р = 0,012 и 0,03, соответственно). Относительный риск (ОР) составил для FN1 ОР = 1,5, 95% ДИ 1,1-1,9, для PDGFRβ ОР = 2,4, 95% ДИ 1,1-5,2.

По результатам широкогеномного исследования нами обнаружено аномальное метилирование промотора гена дигидропиримидиназы DPYS в образцах рака молочной железы (РМЖ). Поскольку дигидропиримидиназа вовлечена в катаболизм антагонистов пиримидинов, представляет интерес роль метилирования DPYS в определении чувствительности опухолей к препаратам этой группы. Детальный анализ состояния метилирования DPYS в 29 образцах биопсий РМЖ люминального В подтипа, полученных до неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) с использованием антагонистов пиримидинов, показал, что опухоли с метилированным промотором DPYS более чувствительны к НАХТ, чем с неметилированным промотором (площадь под ROC-кривой AUC=0,87). Результаты указывают на целесообразность включения антагонистов пиримидинов в схемы НАХТ РМЖ люминального В подтипа тем пациенткам, в биопсийном материале опухолей которых, взятых до лечения, определяется гиперметилированное состояние промотора гена DPYS.

По результатам широкогеномного скрининга дифференциального метилирования в образцах рака молочной железы (РМЖ) нами было обнаружено аномальное деметилирование CpG-островка гена лейкотриенового рецептора LTB4R, которое может приводить к его эктопической экспрессии. В настоящей работе мы использовали данные, полученные при анализе 1083 образцов РМЖ в рамках проекта TCGA-BRCA, для определения влияния экспрессии LTB4R на эффективность лечения циклофосфамидом. Анализ кривых выживаемости пациенток с трижды-негативным (ТН) РМЖ с высокой экспрессией LTB4R в опухолях показал увеличение общей выживаемости при лечении циклофосфамидом (p<0,05). Для LumB подтипа РМЖ эффект циклофосфамида не зависел от экспрессии LTB4R. Полученные результаты расширяют возможности персонализации терапии РМЖ.

Рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующие позиции среди новообразований у женщин по показателям заболеваемости и смертности. Несмотря на то, что неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) позволяет добиться высоких результатов лечения, остается значительная часть пациенток с резидуальной опухолью и значимо худшим прогнозом. Мы провели широкогеномный анализ метилирования ДНК и выявили 33 гена, метилирование промоторных областей которых различается в опухолях молочной железы с различным ответом на НАХТ. Полученные результаты создают основу формирования систем маркеров метилирования ДНК для диагностики потенциальной чувствительности опухолей молочной железы к НАХТ.

Наши предыдущие исследования показали, что дефицит гена BRCA1, вызванный изменениями в опухоли, такими как низкая экспрессия, делеция, потеря гетерозиготности, может быть связан с эффективностью химиотерапии и прогнозом заболевания. Однако даже при отсутствии этих факторов эффективность терапии таксотером была переменной. Это может быть связано с наличием других соматических изменениий гена BRCA1 в опухолевой ткани, и их определение поможет определить индивидуальную стратегию лечения для каждого пациента с раком молочной железы. Здесь мы исследовали весь спектр герминальных и соматических мутаций кодирующей области генов BRCA1/2 в опухолевой ткани. В целом, наши результаты показывают, что имеет смысл принимать во внимание не только выявленные герминальные мутации, но и соматические изменения в генах BRCA1/2 при назначении терапии.

Для понимания особенностей регуляции и механизмов взаимодействия белков матрикса и трансмембранных рецепторов и их роли в поддержании структуры и функции ткани молочной железы в норме и при канцерогенезе важно установить вклад изменений экспрессии этих белков в процессы развития, роста, инвазии и метастазирования опухолей. Изучение статуса метилирования генов, кодирующих белки ламининов, нидогенов, интегринов, кадгеринов, матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в нормальной и опухолевой ткани необходимо для установления роли этих генов и механизмов их регуляции при раке молочной железы. Нами проведено исследование состояние метилирования этих генов в нормальных и опухолевых тканях молочной железы с целью поиска эпигенетических маркеров, ассоциированных с клинико-морфологическими характеристиками опухолей.

Развитие молекулярно-генетических исследований позволило определить мутации в генах BRCA1 и BRCA2, приводящие к возникновению наследственных форм рака молочной железы (РМЖ) и рака яичников (РЯ). Проведение генетического тестирования открывает возможности осуществления ранней диагностики и направленной профилактики. Цель: сравнить распространенность патогенных вариантов в гене BRCA1 и BRCA2 у больных с верифицированным РМЖ/РЯ и в популяционной выборке женщин без онкологических заболеваний. Было включено 156 больных с диагнозом РМЖ/РЯ и 359 женщин без онкологических заболеваний из популяционной выборки ЭССЕ-Вологда. Для генетического анализа использована диагностическая панель, разработанная в ФГБУ «НМИЦ ТПМ», позволяющая выявлять варианты генов BRCA1 и BRCA2. Среди обследованных больных выявлено 5 носителей (3,21%) мутаций в гене BRCA1 (у 4 человек - rs80357906, 2,56%; у 1 человека - rs80357711, 0,64%) и 1 носитель (0,64%) rs80359550 в гене BRCA2. В выборке женщин без онкологических заболеваний носителей не выявлено. При наличии вариантов BRCA1 (rs80357906, rs80357711) или BRCA2 (rs80359550) риск развития РМЖ/РЯ повышен как минимум в 2,63 раза (р=0,0009). Выявление патогенных вариантов генов BRCA1 и BRCA2 может способствовать ранней диагностике и своевременной профилактике РМЖ и РЯ.

Целью работы явилась оценка связи хромосомных аберраций генов BRCA1, NF-κB1, PARP1 в опухолевой ткани молочной железы с эффектом химиотерапии и прогнозом заболевания. В исследование включены 85 больных люминальным В раком молочной железы IIA-IIIB стадии, с морфологически верифицированным диагнозом, в возрасте 25-68 лет (47,8±1,1). Было установлено, что наибольшая частота делеций наблюдается в гене BRCA1 (36%, 30 случаев из 85). Частота амплификаций PARP1 в исследуемой группе больных РМЖ достигает 62% (53 случая из 85). Наименьшее число хромосомных аберраций наблюдается в гене NF-κB1, всего у 22 больных наблюдаются делеции и амплификации данного гена (26%). Показано, что делеция гена BRCA1 сопряжена с хорошим ответом на неоадъювантную химиотерапию вне зависимости от наличия хромосомных аберраций других генов. При этом амплификация PARP1 связана с плохим прогнозом заболевания.

Изучено изменение транкриптома опухоли молочной железы (РМЖ) с различным статусом амплификации длинного плеча 8 хромосомы (с локусом 8q24) и в процессе предоперационной химиотерапии. В исследовании использовались парные образцы биопсийного материала до лечения и операционного материала от 60 больных РМЖ люминального В подтипа, получавших 4-8 курсов неоадъювантной химиотерапии (НХТ). Показано, что в 65% случаев амплификация 8q сохраняется в опухоли после НХТ. Показаны топ-10 сигнальных путей дифференциально-экспрессируемых генов (ДЭГ) в опухоли больных РМЖ до лечения и после НХТ с наличием амплификации 8q. ДЭГ пациентов с различным статусом амплификации 8q (с регионом 8q24) до лечения и после НХТ пересекаются всего по 8 генам. В резидуальной опухоли у больных с амплификацией 8q было установлено повышение экспрессии генов стволовости GSK3B, MYC, GATA3, SMAD4, SMAD2, принимающих участие в WNT- и TGFb-сингналинге. Проведенное исследование показывает большое влияние амплификации длинного плеча хромосомы 8 на опухолевый транскриптом при РМЖ, независимо от других молекулярно-генетических признаков. Амплификация 8q с участием региона 8q24 приводит к значительному сдвигу уровня транскрипции большого количества генов именно после воздействия химиотерапии.

Для проверки гипотезы об ассоциации полиморфизма 538G>A ABCC11 и рака молочной железы (РМЖ) проведено сравнительное исследование выборок больных и контроля европеоидных женщин РФ - страны с высокой смертностью. Полученные данные не подтверждают гипотезу о повышенном риске РМЖ у носителей ABCC11*538G.

Были изучены два критических полиморфизма гена ATM, (rs664143 (A>G) и rs189037 (G> A) в выборке из 214 пациентов с раком молочной железы (РМЖ) и раком яичников (РЯ) и 389 женщин контрольной группы (≤45 лет), относящихся к чеченской популяции. Генотипирование выполнено методом ПЦР-анализа. Анализ сопряженности аллельных вариантов гена ATM c риском развития РМЖ и РЯ показал повышенный риск развития РЯ в случае носительства аллеля G полиморфизма rs189037, однако с РМЖ достоверных ассоциаций не выявлено.

В выборке из 409 женщин с раком молочной железы и 60 с раком яичников из Чеченской республики исследованы ассоциации четырех функционально значимых полиморфизмов генов LIG1 и LIG3 (rs156641, rs20579, rs1052536, rs4796030) с заболеваниями. Генотипирование выполнено методом ПЦР-анализа. Выявлены кандидатные генотипы, которые влияют на риск развития рака молочной железы и рака яичников.

Проанализированы современные данные о роли генетического тестирования мутаций в генах, ответственных за предрасположенность к наследственному раку половых органов у женщин. Представлены данные о важности использования генетического тестирования в клинической практике для прогнозирования развития заболевания, необходимости последующего мониторинга при наличии мутационной нагрузки и выбора тактики комбинированной терапии при злокачественных новообразованиях

Рак яичников (РЯ) представляет собой важную проблему здравоохранения во всем мире. Данная онкопатология имеет самые высокие показатели смертности и самые низкие показатели выживаемости в течение первого года среди злокачественных опухолей женской репродуктивной системы. В связи с этим, разработка и усовершенствование методов ранней диагностики РЯ являются одной из приоритетных задач онкогинекологии. В настоящей работе представлен поиск ассоциаций варианта сайта сплайсинга c.1047-2A> G в гене CDK12 с развитием рака яичников в Республики Башкортостан.

Рак яичников является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований органов репродуктивной системы. В настоящей работе представлен анализ ассоциации rs757210 гена HNF1B с риском развития РЯ у женщин из Республики Башкортостан.

В рамках пилотного проекта сплошного организованного комбинированного скрининга рака шейки матки (РШМ) было обследовано 29084 жительниц г.Уфы в возрасте от 30 до 39 лет с использованием технологии ВПЧ Дайджен-тест (Digene-тест, QIAGEN) с последующим цитологическим исследованием ВПЧ позитивных женщин. При проведении лабораторного обследования положительный результат был выявлен в 2991 случае, что составило 9,8% всех обследованных. Из них у 274 пациентов в результате дообследования были выявлены предраковые изменения шейки матки, а у 19 - карциномы на I стадии. Данное исследование является первым опытом в России по ранней диагностики РШМ.

В исследование были включены 584 пациентки с миомой матки и 391 женщина контрольной группы. Генотипирование однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) генов HIF1A и HIF1B (rs2301106, rs2301113, rs1951695, rs2057482, rs4899056 HIF1A и rs3738493, rs10847 HIF1B) было проведено методом ПЦР в режиме реального времени. Выявлен протективный эффект rs10847 HIF1B относительно риска развития миомы матки (OR=0,78, 95%CI=0,63-0,95; p=0,016). Обсуждаются молекулярные механизмы связи rs10847 HIF1B с патогенезом миомы матки.

В исследование были включены 552 пациентки с миомой матки (ММ) и 337 женщин контрольной группы соответствующего возраста. Генотипирование однонуклеотидных полиморфизмов (rs713041 GPX4, rs4902346 GPX2, rs41303970 GCLM, rs17883901 GCLC, rs1050450 GPX1, rs1799811 и rs1695 GSTP1, rs2551715 GSR, rs1801310 GSS, rs4820599 GGT1, rs7674870 SLC7A11) было проведено методом ПЦР в режиме реального времени; генотипирование делеционных полиморфизмов (+/0 GSTM1 и +/0 GSTT1) было проведено методом мультиплексной ПЦР. С повышенным риском развития ММ ассоциировался rs7674870 SLC7A11 (OR=1,25, 95%CI=1,03-1,50; p=0,02). Полиморфизм rs2551715 GSR обладал протективным эффектом относительно развития заболевания (OR=0,83, 95%CI=0,70-0,99; p=0,04).

В исследование были включены 603 пациентки с миомой матки и 398 женщин контрольной группы. Генотипирование однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) генов сигнального каскада арил-гидрокарбонового рецептора (rs2066853 AHR, rs2292596 AHRR, rs2228099 ARNT, rs1048943 CYP1A1, rs762551 CYP1A2, rs1056836 CYP1B1, rs1800566 NQO1) было проведено методом ПЦР в режиме реального времени. С развитием миомы матки ассоциировались rs2228099 ARNT (OR=1,58; 95%CI=1,19-2,09) и rs1048943 CYP1A1 (OR=0,59; 95%CI=0,40-0,91).

Аденоматозные полипозные синдромы являются тяжелыми наследственными заболеваниями, которые характеризуются развитием десятков и сотен полипов в толстой кишке пациента и высоким риском возникновения колоректального рака на их фоне при отсутствии своевременного хирургического лечения. Было проведено молекулярно-генетическое обследование 240 российских пациентов с количеством аденоматозных полипов от 20 до нескольких сотен. Герминальные мутации в гетерозиготном состоянии в гене APC выявлены у 157 человек, а биаллельные мутации в гене MutYH - у 14 больных. Для пациентов с количеством полипов более 100 был определен возраст выполнения операции по удалению толстой кишки - до 25 лет.

В исследование были включены 256 пациентов с колоректальным раком (134 мужчины, 122 женщины) и 608 практически здоровых добровольцев (279 мужчин, 329 женщин). Генотипирование однонуклеотидных полиморфизмов I462V (rs1048943) CYP1A1, -154A>C (rs762551) CYP1A2 и L432V (rs1056836) CYP1B1 было проведено методом ПЦР в режиме реального времени. Полиморфизм rs1056836 CYP1B1 (замена L432V) ассоциировался с повышенным риском колоректального рака в популяции Центральной России: OR=1,48, 95%CI=1,07-2,04; р=0,02.

Цель исследования - оценить распространённость редких мутаций в генах EGFR, KRAS, NRAS, BRAF, а также долю мутантного аллеля (AF) в образцах у пациентов с раком легкого и колоректальным раком. Методом секвенирования следующего поколения (NGS) (NGS) было исследовано 199 образцов ДНК, выделенной из парафиновых блоков, содержащих образцы опухоли. Редкие мутации при колоректальном раке выявлены у 12,8% пациентов; 20% образцов имели AF<15%. Редкие мутации при раке легкого найдены у 24,2% пациентов; 27% образцов имели AF<15%. NGS может быть рекомендовано как рутинный метод исследования соматических мутаций в опухоли. NGS обладает большими диагностическими возможностями в сравнении с ПЦР-тестами или секвенированием по Сэнгеру.

Внедрение в терапию рака новых препаратов на основе ингибирования иммунных контрольных точек (ИКТ) существенно улучшило прогноз для больных. Тем не менее, такая терапия не всегда эффективна. Для вскрытия возможных причин этого мы изучили уровни экспрессии PD-L1 и других генов ИКТ - IDO1, CEACAM1, PVR, TDO2, CD276, GAL9 и ADAM17 в образцах светлоклеточного почечно-клеточного рака. В результате анализа выявили наиболее часто экспрессирующиеся совместно с PD-L1 гены - IDO1, TDO2, CD276, GAL9 и ADAM17. Значимую корреляцию с экспрессией PD-L1 имела экспрессия генов ADAM17, PVR и CD276. Полученные данные могут иметь значение для дальнейшего развития терапии на основе блокирования ИКТ, включая PD-L1.

Почечно-клеточная карцинома (ПКК) является распространенной почечной неоплазией различных морфологических типов, среди которых светлоклеточная ПКК встречается наиболее часто. Считается, что семейство микроРНК-29, включающее микроРНК-29a, микроРНК-29b и микроРНК-29c, связано с агрессивностью и прогнозом течения злокачественных новообразований и может быть перспективным биомаркером для прогнозирования инициации, прогрессирования и патогенеза рака. Уровни экспрессии микроРНК-29a, -29b и -29c были определены в 30 парах образцов нормальной и опухолевой ткани почки пациентов с скПКК с использованием количественной ПЦР в реальном времени. Было обнаружено статистически значимое снижение экспрессии микроРНК-29a (Fold change=0,213; р-value=0,0016) в опухолевой ткани по сравнению с нормальной почечной паренхимой.

Имеющиеся сейчас прогностические классификаторы не всегда могут четко выделить группы низкого и высокого риска прогрессии рака мочевого пузыря (РМП). Нами проведен анализ мутаций FGFR3, PIK3CA, TERT и TP53 у 101 пациента с РМП. Показана обратная корреляция мутаций FGFR3, PIK3CA и/или TERT и прямая - ТР53 с увеличением злокачественности опухоли; до 25% пациентов в группах низкого и промежуточного риска немышечно-инвазивного РМП могут иметь мутации, ассоциированные с прогрессией заболевания.

Проведен анализ распределения частот аллелей/генотипов полиморфных локусов rs1799750 и rs494379 гена MMP1, rs2285053 гена MMP2, rs3025058 гена MMP3, rs3918242 и rs17576 гена MMP9, rs2276109 гена MMP12, rs8179090 гена TIMP2 и rs9619311 гена TIMP3 у 314 пациентов с раком желудка, а также у 339 здоровых индивидов из Республики Башкортостан. С помощью алгоритма APSampler выявлены сочетания аллелей/генотипов, ассоциированные как с повышенным, так и с пониженным риском развития заболевания.

Проведен анализ IL-17A G197A и IL-17FA7488G у 150 человек, больных раком желудка, и 103 здоровых. Изученные группы сопоставимы по полу и возрасту. В контроле распределение генотипа для каждого SNP находится в равновесии Харди - Вайнберга. (р> 0,05). Частоты генотипов IL-17F A7488G у больных (GG 38,7%; GA 39,3% и AA 22%) значительно отличались от таковых в контроле (GG 16,5%; GA 60,2% и AA 23,3%). Генотипы IL-17A197 у больных также отличались от таковых в контроле (АА 40,7%; AG 48,7%; GG 10,6%; АА 17,5%; AG 70,8%; GG, 11.7%, соответственно). Полученные нами данные возможно свидетельствуют, что генотипы GG IL-17F A7488G и АА IL-17A197 связаны с риском развития рака желудка.

Эпигенетические механизмы регулируют структуру хроматина и создают устойчивые закономерности экспрессии генов в процессе жизни клеток. Нарушение эпигенетической регуляции играет значительную роль в канцерогенезе, инвазии, рецидивировании и метастазировании опухолей и может служить полезным клиническим маркером. Мутационное профилирование генов эпигенетической регуляции в опухолевых образцах рака желудка позволит определить новые клинические и прогностические маркеры и дополнительные таргеты для лечения пациентов. В статье представлены первые результаты исследования соматических мутаций в генах эпигенетической регуляции, проведенного методом NGS.

Были изучены уровни экспрессии miR-146а и гена-мишени этой микроРНК - NF-kB в образцах рака желудка (РЖ) на разных этапах развития метастазов. Экспрессия miR-146а в образцах РЖ понижалась по мере вовлечения регионарных лимфоузлов в метастатический процесс. Была обнаружена отрицательная корреляция уровня экспрессии miR-146а со степенью поражения регионарных лимфоузлов (коэффициент корреляции по Спирмену (R) составил R = - 0,61; p=0,005). Напротив, экспрессия NF-kB повышалась при поражении лимфоузлов метастазами. Обнаружена обратная корреляция между miR-146a и NF-kB (R = -0,76; p=0,03). Впервые обнаруженная отрицательная корреляция экспрессии между miR-146a и NF-kB может указывать на активацию сигнального пути NF-kB в клетках РЖ при снижении экспрессии miR-146a. Видимо, этот сигнальный путь имеет значение при развитии метастазов РЖ.

Обследовано 670 жителей Кемеровской области: 304 человека, первично обратившиеся для диагностики и лечения в Кемеровский областной онкологический диспансер (диагноз аденокарцинома легкого (АКЛ)) и 366 человек - здоровые доноры Кемеровского областного центра крови, которые составили группу сравнения. Цель: анализ генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков у больных АКЛ и индивидов, не имеющих онкологических заболеваний, проживающих в той же местности. Исследование полиморфных вариантов генов CYP1A1 (rs4646903Т>С), CYP1A2 (rs762551-163 C>A), GSTM1 (del), GSTT1 (del) осуществляли методом real-time ПЦР (ООО «СибДНК», г. Новосибирск). Стaтистическaя обрaботкa мaтериaлa проводилaсь с использовaнием программ: SNPstats (http://bioinfo.iconcologia.net/SNPstats), «Statistica 10.0» (StatSoft, Inc., USA). Выявлены ассоциации АКЛ с генотипом ТС гена CYP1A1 (rs4646903Т>С) и делецией гена GSTТ1(del).

Изучена возможная взаимосвязь между вирусом папилломы человека (ВПЧ) и возникновением рака легкого (РЛ). В настоящее время доподлинно не установлено влияние вирусной инфекции на течение данного злокачественного новообразования. Кроме этого, не существует работ на российской популяции о сравнении выживаемости вирус-позитивных и вирус-негативных пациентов с диагнозом РЛ.

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) составляет около 15-20% всех случаев РЛ и относится к наиболее злокачественно текущим опухолям. В более чем 90 % случаев МРЛ выявляются мутации гена TP53. Целью нашего исследования являлся анализ структурных изменений хромосомной области 17p13 у больных МРЛ из Республики Башкортостан. Материалом исследования служили 70 образцов тканей легких больных МРЛ. Методом исследования являлся MLPA-анализ. Делеции и/или дупликации в кодирующих областях гена TP53 выявлены в 40% образцов, в т.ч. дупликации первого (23% образцов) и делеции 4-6-го и 11-го экзонов гена TP53 (17% образцов). Кроме того, в четырех образцах выявлена мутация c.1100delC гена CHEK2.

Обследовано 540 жительниц Кемеровской области: 270 человек, первично обратившиеся для диагностики и лечения в Кемеровский областной онкологический диспансер и 268 человек - здоровые женщины доноры Кемеровского областного центра крови (группа сравнения). Цель: изучение роли полиморфизма генов репарации ДНК в формировании рака легкого у женщин. Типирование полиморфных вариантов генов APEX1 (rs1130409), XRCC1 (rs25489), hOGG1 (rs1052133), XPD (rs13181), XPG (rs17655), XPC (rs2228001), ADPRT (rs1136410), АТМ (rs18015), NBS1 (rs1805794) осуществляли методом аллель-специфической ПЦР. Стaтистическую обрaботку результатов проводили с использованием программ: SNPstats (http://bioinfo.iconcologia.net/SNPstats), «Statistica 10.0» (StatSoft, Inc., USA). Выявлены ассоциации полиморфных вариантов генов APEX1 (rs1130409), hOGG1 (rs1052133), XRCC1 (rs25489), АТМ (rs18015), XPC (rs2228001) c формированием рака легкого у женщин.

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) - онкогематологическое заболевание. Благодаря разработке таргетных препаратов ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) достигнуты большие успехи в лечении ХМЛ, однако около 20-40% пациентов резистентны к терапии. Цель исследования - обнаружение экзомных вариантов, обуславливающих различную эффективность терапии ХМЛ. Нами было проведено севенирование экзома 60 пациентов, страдающих ХМЛ, на платформе Illumina NextSeq® 550 Sequencing System. Были обнаружены варианты в генах ASXL1, DNMT3A в группе пациентов, резистентных к терапии ИТК. Выявленные варианты могут быть ассоциированы с резистентностью к терапии ИТК.

Проанализированы данные полногеномного секвенирования более 1200 образцов пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ) базы CBioPortal for Cancer Genomics. Также выполнено собственное полноэкзомное секвенирование 7 образцов ДВККЛ с рецидивами в ЦНС. Выделены характеристики, ассоциированные с высоким риском вторичного вовлечения ЦНС при лимфоме. Значимые различия в частоте мутаций между подвыборками с поражением ЦНС в рецидиве и без вовлечения ЦНС были получены по генам BCR/NF-kВ пути (MYD88, CD79B) и системы ремоделирования хроматина (ARID1A, SMARCA4).

Основные вопросы исследования: (1) Взаимодействие рецепторов TLR9 и AIM2 в клеточной линии MCF7 в ответ на действие ГЦ-богатых фрагментов в составе внеклеточной ДНК (ГЦ-вкДНК); (2) Изучение роли рецепторов TLR9 и AIM2 в опосредовании биологического действия ГЦ-вкДНК на клетки MCF7.

В работе исследовали влияние окисленной внеклеточной ДНК (овкДНК) на повреждение геномной ДНК и активацию транскрипции генов, регулирующих репарацию ДНК и процессы апоптоза в клетках астроцитомы человека линии 1321NI. Фрагменты овкДНК добавляли в среду культивирования клеток в концентрации 50-100 нг/мл на 0,5-24 часа. Уровни окислительных повреждений и двунитевых разрывов ДНК ядер, экспрессии белков BCL2, BAX определяли с помощью антител к 8-окси-7,8-дигидрогуанозину (8oxodG), фосфорилированной форме гистона H2AX (γH2AX), белкам BCL2 и BAX, соответственно, используя метод проточной цитофлуориметрии. Уровень экспрессии генов BCL2, ВАХ, BRCA1, BRCA2, ТВР (контроль) оценивали методом ПЦР в реальном времени. Воздействие на клетки 1321NI 50-100 нг/мл овкДНК в течение 30-60 мин приводило к 2-4-кратному повышению уровня 8-охоdG (р < 0,01, уровень двунитевых разрывов увеличивался в 3-3,5 раза (р < 0,01), а экспрессия генов репарации повреждений BRCA1 и BRCA2 возрастала в 3-5 раз (р<0,001). Позже, через 5-24 часа после воздействия на клетки овкДНК, в 3,5-5 раз увеличивалось отношение экспрессии генов BCL2/BAX по сравнению с нестимулированными культурами (p<0,001). Таким образом, в клетках астроцитомы овкДНК индуцирует и перестройку генома, и адаптивные реакции транскриптома, c последующей активацией анти-апоптотического процесса в клетках. Предполагается, что тем самым овкДНК может способствовать накоплению резистентных к лечению мутантных клонов в резидуальной опухоли, провоцируя рецидивы.

Комплексный анализ наследственной предрасположенности к фолликулярному раку щитовидной железы (ФРЩЖ) с использованием генеалогического, молекулярно-генетического методов и показателей отбора показал, что ФРЩЖ является генетически самостоятельной формой рака щитовидной железы, описывается параметрами полигенной пороговой модели, в его наследовании существенная роль принадлежит наследственным факторам (88,8%), имеются нелинейные межлокусные взаимодействия, отбор в пользу этой формы заболевания (Δs =0,041) и ассоциация мутаций Р12А и H449H во экзонах 2 и 6 гена PPARγ с фолликулярной структурой неоплазий.

Рак головы и шеи (HNSC) - полигенное заболевание с тяжелыми инвалидизирующими последствиями и высокой смертностью, занимает 6 место среди онкологических заболеваний по распространенности в мире. Рост заболеваемости у людей до 40 лет, частое диагностирование в продвинутой стадии требуют разработки мер профилактики данного заболевания. Одним из способов решения такой задачи является выявление и использование в практике биомаркеров, выявляющих изменения на ранней доклинической стадии, и разработка подхода для оценки суммарного риска многофакторной патологии. Разработан подход и выявлены рисковые паттерны, характерные для пациентов с раком головы и шеи, математическая модель учитывает полиморфизмы в 17 генах и показывает чувствительность более 16% и специфичность более 93%. Валидация на тестовой выборке показала чувствительность 10% и специфичность 82%, что позволяет считать, что модель выявляет пациентов с высоким риском при наличии ключевых маркеров.

Разработана математическая модель пространственно-временного распределения радиомодифицирующего агента химиотерапевтического препарата цисплатина с заданными физико-химическими свойствами на тканевом и клеточном уровнях организации биологической ткани. Эксперимент in silico позволил получить данные о кинетике внутриклеточного распределения цисплатина. Модель может быть адаптирована для определения 3D кинетики наночастиц, а также других препаратов для диагностики или терапии злокачественных новообразований.