Введение. Существующие различия между генофондами народов России определяют значимость молекулярно-генетических популяционных исследований различных генов, определяющих детерминацию к различным патологическим состояниям. Известно, что частота носительства аллелей гена F7 G10976A (rs6046) существенно варьирует в различных мировых популяциях. В результате однонуклеотидной замены в гене VII фактора происходит снижение синтеза белка проконвертина, который является важным участником второй фазы гемостаза. У гетерозиготных носителей вариантов данного гена отмечен протективный эффект в отношении атеросклеротических процессов, а у гомозиготных носителей мутации могут проявляться её патологические эффекты в виде геморрагического синдрома от легкой до тяжелой степени.

Цель: анализ распределения частот аллелей и генотипов варианта G10976A (rs6046) гена F7 у практически здоровых русских и индийцев, добровольцев, проживающих на территории Архангельской области.

Методы. Исследование выполнено на выборках этнических русских – уроженцах Архангельской области (n=318) и этнических индийцев, временно проживающих на территории города Архангельска (n=213). Проведено молекулярно-генетическое исследование однонуклеотидных замен G10976A в гене F7 методом ПЦР в режиме реального времени с последующим сравнительным анализом распределения частот аллелей изучаемого генетического варианта в изучаемых группах с частотами для различных мировых групп населения.

Результаты. В группе русских добровольцев частота носительства аллелей составила: G – 84,7%, А – 15,3%. Частота генотипов: GG – 71,8%, GA – 25,9%, AA – 2,3%. В группе индийцев частота аллеля G – 68,8%, А – 31,2%; частоты генотипов: GG – 47,3%, GA – 43,0%, AA – 9,7%. Между анализируемыми группами выявлены статистически значимые различия по частоте носительства мутантного аллеля А (p<0,001). При проведении парного сравнения группы русских уроженцев Архангельской области с другими мировыми популяциями результаты соотносились с данными, полученными по европейской популяции (р=0,244), в группе индийцев, временно проживающих на территории г. Архангельска, – с данными по популяции Южной Азии (р=0,124).

Внутриопухолевая клеточная гетерогенность и, особенно, наличие субпопуляции раковых стволовых клеток (РСК), ассоциируются с резистентностью к терапии и метастазированием. Сохранение доли РСК после неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) подчёркивает необходимость оценки прогностического потенциала динамики эпигенетического индекса стволовых клеток (ЭИСК) в контексте безметастатической выживаемости у пациенток с раком молочной железы (РМЖ) люминального B подтипа.

На основании данных бисульфитного секвенирования из открытых источников был сформирован референсный эпигенетический атлас, включающий 88 образцов различных клеточных и тканевых типов. С использованием энтропии Шеннона и критерия Уилкоксона были отобраны 45 высоковариабельных CpG-пар для эпигенетической деконволюции. Статистический анализ и деконволюция проведены на 19 парных образцах РМЖ люминального B подтипа до и после НАХТ. Установлено, что исходно высокий уровень ЭИСК в биоптатах РМЖ до лечения ассоциируется с отсутствием метастазирования в течение 10 лет (p < 0,05). После НАХТ в группе без метастазирования наблюдалось значимое снижение ЭИСК в опухолях, тогда как в группе с метастазированием динамика снижения ЭИСК была значительно менее выраженной (p < 0,05). Таким образом, динамика ЭИСК, определяемая методом эпигенетической деконволюции, может рассматриваться в качестве перспективного прогностического и предиктивного маркера при оценке эффективности и исходов НАХТ у пациенток с РМЖ люминального B подтипа.

Семейная средиземноморская лихорадка (СCЛ) имеет определенную этническую специфику. Некоторые этнические группы, населяющие Республику Дагестан, имеют общее происхождение со средиземноморскими популяциями, в которых широко распространена ССЛ. Проведено обследование 390 представителей коренных этносов Дагестана, определены частоты вариантов в гене MEFV.

Введение. Муковисцидоз (МВ) – системное наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена CFTR и характеризующееся поражением желез внешней секреции, тяжелыми нарушениями функций органов дыхания. Считается, что при «тяжелом» генотипе клинические проявления более выражены и рано манифестируют. Вариант E403D включен в список вариантов, чувствительных к терапии CFTR модуляторами (ивакафтор-тезакафтор-элексакафтор). Однако их применение для лечения пациентки – носителя варианта E403D, не привело к ожидаемому эффекту.

Методы. Проведен анализ истории болезни пациента с МВ с генотипом E403D/CFTRdele2,3. Для определения разности кишечных потенциалов (ОРКП) и форсколинового теста на кишечных органоидах использовался биопсийный материал прямой кишки. ДНК для секвенирования выделялась из лейкоцитов венозной крови.

Результаты. У пациентки (девочка 11 лет) с генотипом E403D/CFTRdele2,3 диагноз установлен при неонатальном скрининге.  Методом ОРКП выявлена сниженная функция CFTR-канала до старта терапии CFTR модулятором. По данным форсколинового теста на кишечных органоидах показано, что количество функционального белка на апикальной мембране кишечного эпителия не увеличивается при действии как потенциатора, так и корректора у пациентки. Клинически не получено положительной динамики от приема препарата в течение 1,5 лет.

Заключение. Впервые проведен анализ функционального состояния хлорного канала пациента с генотипом E403D/CFTRdele2,3 методом ОРКП до терапии и на терапии CFTR модулятором. Показана связь тяжелых проявлений болезни с отсутствием функции хлорного CFTR канала как по данным потового теста, так и по отсутствию ответа на форсколин при ОРКП. Форсколининдуцированное набухание кишечных органоидов показало, что терапия протестированными CFTR-модуляторами не может быть рекомендована пациенту с вариантом E403D в компаунд-гетерозиготном состоянии с вариантом I или VII класса.

Введение. Известно, что в патогенез шизофрении вовлечена ГАМК-ергическая система, выполняющая функции активации и торможения нейрональной коммуникации. Мутации в генах белков транспортеров ГАМК могут быть одним из ключевых процессов в патогенезе шизофрении. Следовательно, in silico моделирование молекулярной динамики белков-транспортеров ЦНС позволяет исследовать структурно-функциональные изменения, потенциально критичные для их роли в патогенезе заболевания.

Цель: моделирование структуры и динамики транспортера GAT-1 в составе нейрональной мембраны с учетом известных при шизофрении мутаций для уточнения их функциональной значимости.

Методы. Молекулярная динамика мутантного и дикого типа ГАМК-транспортера GAT-1 моделировалась с использованием GROMACS. Структуры были получены на основе PDB (7Y7V), внесены три миссенс-замены (A93T, R211C, W495L) в PyMOL. Мембранная система строилась в CHARMM-GUI, проводилась сольватация и ионизация. Выполнялась энергетическая минимизация, моделирование в изобарно-изотермическом режиме (T = 300K) с баростатом Парринелло-Рахмана и анализ динамики по RMSD, RMSF и Rg.

Результаты. Симуляции молекулярной динамики (100 нс) выявили, что мутации в SLC6A1 приводят к значительным нарушениям глобальной и локальной стабильности транспортера ГАМК. Анализ RMSD и RMSF показал замедленную стабилизацию мутантного белка, повышенные флуктуации в критических для ионного транспорта регионах и возможную утрату транспортной функции. Незначительное увеличение радиуса гирации (Rg) у мутанта свидетельствует о сохранении плотности упаковки, но нарушении способности связываться с молекулами.

Заключение. Эти изменения могут негативно влиять на обратный захват ГАМК, что приводит к когнитивным нарушениям при шизофрении. Это подчеркивает необходимость дальнейшего изучения структуры и функций транспортера в патогенезе нейропсихиатрических расстройств.

Введение. У носителей сбалансированных хромосомных транслокаций повышен риск нарушений гаметогенеза и фертильности, частоты анеуплоидии в гаметах, хромосомных аномалий и врожденных пороков развития у потомства. Среди мужчин с бесплодием частота сбалансированных транслокаций превышает общепопуляционную, при этом сперматологические показатели и механизмы нарушения сперматогенеза у таких пациентов недостаточно исследованы.

Цель: оценить влияние сбалансированных хромосомных транслокаций на сперматогенез и сперматологические показатели.

Методы. Обследовали мужчин-носителей сбалансированных хромосомных транслокаций: робертсоновских (rob) (n=37) и аутосомных реципрокных транслокаций (n=38). Выполняли стандартное спермиологическое исследование и количественный кариологический анализ незрелых половых клеток (ККА НПК) эякулята.

Результаты. У 92% носителей аутосомных реципрокных транслокаций выявлена патозооспермия, варьирующая от умеренных до тяжелых форм, у 95% носителей rob – патозооспермия c преобладанием тяжелых форм (олигоастенотератозооспермии, ОАТ). У пациентов с ОАТ выявлены признаки частичного блока сперматогенеза в профазе I мейоза.

Выводы. Выявлено различие по структуре патозооспермии у носителей rob и реципрокных аутосомных транслокаций, у пациентов с rob чаще встречается олигозооспермия, свидетельствующая о частичном нарушении сперматогенеза. Нарушение фертильности у мужчин-носителей сбалансированных аутосомных транслокаций с ОАТ связано с частичным мейотическим блоком, приводящим к снижению продукции гамет.

Биомедицинское исследование является этапом научно-исследовательского проекта «Исследование эффективности внедрения неинвазивного пренатального скрининга в обследование здоровья женщин», реализуемого на территории г. Санкт-Петербурга с 2021 года. Эффективность неинвазивного пренатального тестирования (НИПТ), результаты которого могут влиять на тактику ведения беременности, требует постоянного мониторинга и оценки.

РАСопатии – гетерогенная группа заболеваний, возникающих вследствие мутаций, нарушающих сигнальный путь RAS-MAPK, для которых характерны мультисистемные симптомы: низкий рост, лицевые дисморфии и сердечные проявления.

Цель работы: оценить спектр генетических причин и клинических проявлений РАСопатий у пациентов с клиническими проявлениями гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ).

Материалы и методы. Проведено клиническое, инструментальное и генетическое обследование 180 пробандов с симптомной ГЛЖ, требующей хирургического лечения.

Результаты. Были выявлены 19 редких вариантов в генах, кодирующих белки каскада RAS-MAPK, у 18 пробандов (1-68 лет). У 15 пациентов (8,3%) диагноз РАСопатии был подтвержден выявлением казаутивных вариантов в генах PTPN11, RIT1, LZTR1, MRAS и HRAS. Направительный диагноз у 6 пробандов был синдром Нунан, у 9 – гипертрофическая кардиомиопатия. У двух пробандов с мутациями RIT1 был выявлен нехарактерный для РАСопатий макросомный фенотип. За время наблюдения 4 пробанда умерли, одному была проведена трансплантация сердца. У трех пробандов с ГЛЖ были обнаружены редкие VUS, вклад которых требует дальнейшего изучения.

Выводы: несмотря на хорошо известный фенотип, у многих пациентов с РАСопатиями клиническая диагностика запаздывает. Фенотипический спектр мутаций RIT1 может быть расширен за счет макросомии. При наличии ГЛЖ пациенты с РАСопатиями имеют более ранние манифестацию, возраст операций и худший прогноз по сравнению с несиндромальными пробандами с ГКМП.

При обследовании детей с врожденной патологией актуальной задачей представляется своевременная постановка генетического диагноза. Целью данной работы являлась оценка возможности обнаружения вариаций числа копий (CNVs) методом высокопроизводительного/полноэкзомного секвенирования (NGS/WES). В исследование включено 802 новорожденных с особенностями фенотипа, из которых отобрано 32 (4%) с подозрением на CNVs и 10 (1,2%) с подозрением на анеуплоидии. С использованием хромосомного микроматричного анализа (ХМА) выполнена оценка правильности выявления CNVs. Валидация анеуплоидий проведена методом количественной флюоресцентной полимеразной цепной реакции (КФ-ПЦР). Результаты работы показали высокую достоверность определения CNVs методом WES.

В статье представлены результаты исследования, направленного на разработку прогностической модели для выявления семейной гиперхолестеринемии (СГХС) – наиболее распространенного моногенного нарушения липидного обмена. На выборке из 466 пациентов проведен комплексный клинико-генетический анализ. Показано, что совместная оценка уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и индекса атерогенности позволяет с высокой точностью прогнозировать наличие молекулярно подтвержденного диагноза СГХС. На основе созданной модели разработан и внедрен в практику онлайнкалькулятор, предназначенный для врачей-кардиологов и генетиков для оптимизации диагностического пути и отбора пациентов для молекулярно-генетического тестирования. Предложенный инструмент демонстрирует высокие показатели чувствительности и специфичности как у детей, так и у взрослых.

Дистрофинопатии представляют собой спектр Х-сцепленных мышечных заболеваний, которые связаны с патогенными или вероятно-патогенными вариантами в гене дистрофина DMD. Женщины, как правило, являются бессимптомными носительницами и не имеют клинических симптомов. Однако накоплены данные о симптомах мышечной дистрофии Дюшенна, проявляющихся с различной тяжестью и у женщин с патогенными вариантами в гене DMD. В статье представлена выборка из 30 женщин с клиническими симптомами мышечной дистрофии, у каждой из которых есть гетерозиготный патогенный вариант в гене дистрофина. В 20 случаях было выполнено полногеномное секвенирование и исключены другие варианты, обуславливающие схожие фенотипические проявления мышечной дистрофии. В трех случаях были выявлены транслокации, затрагивающие ген DMD и подтвержденные впоследствии стандартным цитогенетическим исследованием, во всех остальных случаях не было выявлено вариантов, которые могли бы объяснить фенотип мышечной дистрофии, за исключением патогенных вариантов в гене DMD. Обсуждается значимость поиска мутаций в гене DMD у женщин с симптомами мышечной дистрофии.

Исследование посвящено изучению генетической предрасположенности к тревожным расстройствам, в частности роли гена BDNF (нейротрофического фактора головного мозга) в формировании ситуативной и личностной тревожности. В работе проанализированы данные 333 психически здоровых студентов из Республики Башкортостан. Использовались методы генетического анализа (ПЦР, флуоресцентная детекция) и психометрического тестирования (опросник Спилбергера-Ханина). Выявлены значимые ассоциации полиморфных локусов rs6265 и rs712442 гена BDNF с вариациями в уровне тревожности. Аллель rs6265*A ассоциирован с более низкими показателями личностной тревожности (β = -1,748; p = 0,02), а аллель rs712442*T – с более высоким уровнем ситуативной тревожности (β = 1,27; p = 0,03). Кроме того, обнаружены ген-средовые взаимодействия между полиморфизмами BDNF и перенесенным COVID-19, влияющие на уровень ситуативной тревожности. Также выявлены различия в тревожности в зависимости от пола, возраста матери при рождении ребенка, веса при рождении, приема антибиотиков и гормональной терапии. Полученные данные подчеркивают важность комплексного подхода к изучению тревожности, учитывающего как генетические, так и средовые факторы.

Введение. Разработка отечественной панели ДНК-зондов для выявления наиболее частых хромосомных аберраций является критически важной задачей для обеспечения независимой и качественной молекулярно-цитогенетической диагностики в Российской Федерации.

Цель. Разработка отечественной панели ДНК-зондов для определения хромосомных аберраций.

Методы. Способ получения панели ДНК-зондов для определения хромосомных аберраций включал разработку зондов с использованием длинных последовательностей ПЦР-амплификатов с последующим формированием ДНК-библиотек на диагностируемые участки генома человека и контрольные локусы.

Результаты. Была разработана технология получения ДНК-зондов для FISH-диагностики и панель ДНК-зондов из компонентов отечественного производства.

Патогенные варианты в гене NBAS вызывают мультисистемные патологии, включая SOPH-синдром и ILFS2. NBAS выполняет разнообразные функции в клетке, что обуславливает сложность клинических проявлений при его патогенных вариантах. Ранее нами был разработан белок-вариант-фенотипический подход, основанный на AlphaFold, анализирующий сайты связывания белка и их влияние на фенотип. В данной работе мы использовали AlphaFold3 для изучения взаимодействия NBAS с белками NMDкомплекса SMG с целью объяснения мультисистемного фенотипа через нарушение белковых взаимодействий. Удалось выявить консенсусные сайты связывания NBAS с SMG9, в регионе С-конца, ассоциированного с фенотипом атрофии зрительного нерва. Полученные результаты позволяют предположить альтернативный механизм участия NBAS в NMD через вспомогательные белки SMG, а также впервые связать его с определенным фенотипическим признаком, что может лечь в основу подходов к лечению.

Предложена модель, имитирующая процессы наследственности (передачи в ряду поколений) и изменчивости (мутационной и комбинационной) генов, детерминирующих мультифакториальный признак (дорепродуктивную гибель потомства) в популяции. В модели используется нормальное распределение для оценки вероятности дорепродуктивной гибели потомства на различных этапах реализации генотипа в фенотип (ген – хромосома – организм – популяция). Модель позволяет получить прогностические оценки выживания популяции человека в заданном ряду поколений с учетом сегрегационного груза, риска новых генных мутаций и влияния факторов окружающей среды.

Мигрень – это комплексное неврологическое расстройство, сопровождающееся когнитивными нарушениями, включая проблемы с памятью и катастрофизацией боли. Одним из предполагаемых механизмов этих изменений является дофаминовая система, играющая ключевую роль в когнитивных процессах. Целью настоящего исследования являлось изучение влияния дофаминовой системы на катастрофизацию боли и долговременную память в модели нитроглицерин-индуцированной мигрени у крыс. В эксперименте использовались крысы DAT-KO: DAT-WT (n = 14) и DAT-HET (n = 14). Мигрень-подобный фенотип индуцировали инъекцией нитроглицерина (10 мг/кг). Оценка катастрофизации боли проводилась с использованием парадигмы условного избегания места с использованием иглы и нити фон Фрея, а долговременная память оценивалась в тесте «новый объект». Данные анализировались с помощью двухфакторного теста ANOVA. Различий по катастрофизации боли между группами не выявлено (p > 0,05). Дискриминационный индекс памяти также не различался между генотипами и не изменялся в модели мигрени (p > 0,05). Таким образом, было установлено, что катастрофизация боли не формируется в исследуемых группах, а введение нитроглицерина не влияет на процессы памяти у крыс независимо от их дофаминового статуса.

Синдром Рубинштейна-Тейби (СРТ) – редкая синдромальная форма умственной отсталости, сопровождающаяся задержкой физического развития с определённым комплексом внешних проявлений и аномалиями различных органов и систем. Диагностика основана на поиске вариантов в основных генах СРТ: CREBBP и EP300. В настоящей работе представлены результаты молекулярногенетического анализа 158 российских пациентов с СРТ: патогенные и вероятно патогенные варианты выявлены у 70 пациентов (42,4%), из них 62 (39%) пришлись на ген CREBBP, 4 случая (2%) – на ген EP300. Также выявлен патогенный вариант в гене SRCAP, связанном с развитием фенотипически схожего с СРТ синдрома Флоатинг-Харбор. Существуют перспективы усовершенствования способов диагностики.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) значительно усугубляют тяжесть и смертность от COVID-19. Известно, что белки теплового шока (HSP) участвуют в иммунном ответе и воспалении – ключевых процессах патогенеза как артериальной гипертензии (АГ), так и тяжелого COVID-19. Мы стремились исследовать связь полиморфных вариантов генов семейства HSP70 с риском АГ у пациентов с тяжелой формой COVID-19. Генотипирование 199 пациентов с тяжелой формой COVID-19 (70 с АГ и 129 без) осуществлялось методом ПЦР в реальном времени. С повышенным риском АГ у больных с тяжелой формой COVID-19 были ассоциированы полиморфные варианты rs1043618 HSPA1A (аллель риска С, OR = 2,0, 95% CI 1,24-3,22, p = 0,003) и rs6457452 HSPA1B (аллель риска T, OR = 2,99, 95% CI 1,32-6,78, p = 0,003). Анализ cis-eQTL эффектов установил, что rs1043618 HSPA1A и rs6457452 HSPA1B значительно влияют на экспрессию генов комплекса гистосовместимости, что может усиливать воспалительные реакции и способствовать повышению артериального давления. Таким образом, полиморфные варианты генов семейства HSP70 связаны с риском АГ у пациентов с тяжелой формой COVID-19.

Тяжелое течение COVID-19, включая госпитализацию и смертность, обусловлено как генетическими факторами риска, так и сопутствующими хроническими заболеваниями, среди которых ишемическая болезнь сердца (ИБС) играет ведущую роль. Целью данного исследования было оценить влияние ИБС на ассоциации между биохимическими маркерами пациентов с тяжелым COVID-19 и GWAS-значимыми локусами. Генотипирование 199 пациентов, госпитализированных с тяжелым COVID19, осуществлялось методом ПЦР по 10 локусам GWAS. При наличии сопутствующей ИБС у пациентов с тяжелым COVID-19 полиморфные варианты были связаны с увеличением фибриногена в плазме: rs12610495 DPP9 (β = 1,528±0,5637, Pperm = 0,02), rs7949972 ELF5 (β = 1,345±0,5015, Pperm = 0,02), rs61882275 ELF5 (β = 1.345±0.5015, Pperm = 0.02); и с увеличением стационарной пространственной скорости роста сгустка: rs11183780 CCHCR1 (β = 14,36±6,5, Pperm = 0,03). Таким образом, ИБС модифицирует ассоциации между биохимическими маркерами и GWAS-значимыми локусами у больных с тяжелой формой COVID-19.

Введение. Спинальная мышечная атрофия (СМА) – тяжелое нервно-мышечное заболевание, для которого актуальной остаются разработка терапевтических подходов и оптимизация доставки терапевтических молекул в клетки.

Цель: исследовать эффективность коррекции сплайсинга гена SMN2 антисмысловыми олигонуклеотидами, доставленными в комплексе с пептидным носителем, в культуры фибробластов больных СМА. 

Методы. Культура фибробластов больного СМА, антисмысловые РНК олигонуклеотиды, пептидный носитель. Методы культивирования клеточных культур, выделения и анализа РНК, иммуноцитохимия.

Результаты. Мы показали эффективность антисмысловых олигонуклеотидов (АСО) для коррекции сплайсинга гена SMN2, доставленных пептидным носителем, содержащим лиганд к рецепторам на поверхности клеток-мишеней. Было обнаружено значимое увеличение доли полноразмерных транскриптов SMN и телец-близнецов, содержащих белок SMN, в результате доставки комплексов АСО:носитель в культуры фибробластов СМА.

Заключение. Данные результаты перспективны для развития способов невирусной доставки терапевтических молекул в клетки больных СМА.

Мы представляем данные анализа ROH в группе пациентов без клинически значимых CNV. Группа обследованных состояла из 561 пациента. Множественные ROH, превышающие 1% от общего генома аутосом, наблюдались у 8 пациентов, и в 8 случаях единичные или множественные ROH размером более 7 млн п.н. были локализованы на одной хромосоме.

NF-kB-сигнальный путь является одним их ключевых механизмов, запускающих синтез провоспалительных факторов в ответ на инфицирование патогенами. Обсуждаются данные исследования частот гаплотипов гена NFKB1 по панели полиморфных вариантов rs28362491, rs1609993, rs4648050, rs4648051, rs4648055, rs4648058, rs4648068 в выборке пациентов с туберкулезом легких (ТБ, n=169) и в группе популяционного контроля (ПК, n=96). ДНК, выделенная из образцов крови методом фенол-хлороформной экстракции, генотипирована методом ПЦР в режиме реального времени. В группе больных выявлено 49 гаплотипических вариантов, в контрольной группе – 33. Определены спектр и частота мажорных гаплотипов: в группе ТБ – DCCGACG, ICTAGGA с суммарной частотой 43%; в выборке ПК – DCCGACG, ICTAGGA, ICTAGCA и DCCGAGG (суммарная частота 60%).

Врожденные аномалии развития почек и мочевых путей – congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT) составляют в среднем 25% от общего числа всех генетических пороков, диагностируемых внутриутробно. Частота развития CAKUT составляет 2–6 случаев на 1000 новорожденных. Для формирования прогноза заболевания и определения тактики ведения пациентов в клиническое практике, а также медико-генетического консультирования необходимо проводить диагностику моногенных форм патологии посредством высокопроизводительного секвенирования следующего поколения, что продемонстрировало высокую эффективности выявления патогенных мутаций, ассоциированных с CAKUT.

Нарушения формирования пола (НФП) – генетически и фенотипически гетерогенная группа нарушений развития, характеризующаяся несоответствием фенотипического и хромосомного пола. В период за 2022-2024 гг. во 2-е гинекологическое отделение НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова поступило 34 пациентки в подростковом возрасте с нарушением формирования пола при кариотипе 46,XY. Пациенткам был проведён анализ наличия гена SRY, и при его наличии выполнено полноэкзомное секвенирование с целью установления моногенной этиологии состояния. У 26 из 34 пациенток была установлена генетическая причина НФП (выявляемость 76%).

Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) – это распространённое аутовоспалительное заболевание, которое вызвано мутациями в гене MEFV. Оно проявляется в виде повторяющихся приступов лихорадки, сопровождающихся болями в животе, суставах, развитием асептических воспалений. Высокий риск развития АА-амилоидоза требует специфического лечения, особенно у пациентов, которые не отвечают на терапию колхицином. В этом клиническом случае мы рассмотрим опыт применения канакинумаба у трёх детей с ССЛ, устойчивой к колхицину. У трёх пациентов наблюдалось значительное улучшение клинических и лабораторных показателей после четырёх и двенадцати недель терапии канакинумабом. В течение наблюдения не было отмечено серьёзных побочных эффектов. Терапия канакинумабом в дозе 2 мг/кг, вводимая подкожно каждые четыре недели, привела к ремиссии и снижению активности системного воспаления. Эти результаты подтверждают безопасность и эффективность канакинумаба у детей с тяжёлой формой ССЛ, резистентной к колхицину.

В статье представлены обновленные данные по эпидемиологии, клинической и генетической характеристикам пациентов с наследственной моторно-сенсорной нейропатией 1Х, полученные в результате продолженной работы с региональным генетическим регистром.

Представлено описание клинического случая редкого наследственного синдрома эктродактилии-эктодермальной дисплазии с расщелиной губы/неба, (ЕЕС3, OMIM #604292). Показаны современные возможности NGS-секвенирования для выявления патогенных вариантов нуклеотидных последовательностей в гене ТР63. Выявлен патогенный вариант у пробанда, что подтвердило диагноз и позволило семье планировать деторождение.

Изучали действие спермидина на ДНК-повреждающее воздействие диоксидина и перекиси водорода на клетках lux-биосенсоров E. coli MG1655 (pColD-lux) и (pKatG-lux), люминесцирующих в результате активации промоторов генов колицина colD и каталазы katG. Показано, что спермидин снижает генотоксическое действие, индуцированное исследуемыми лекарственными препаратами, на 40 и 23% в клетках E. coli, а также уменьшает количество разрывов в ДНК.

Целью настоящего исследования было изучение взаимосвязи трех функционально значимых однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) rs7265992, rs6088660 и rs1801310 гена GSS с риском развития ишемической болезни сердца (ИБС). Установлено, что полиморфизмы rs7265992 и rs6088660 ассоциировались с пониженным риском развития ИБС, в то время как вариант rs1801310, наоборот, был связан с повышенным риском развития болезни. Стратифицированный анализ по полу выявил, что полиморфизм rs1801310 гена GSS ассоциирован с повышенным риском развития ИБС только у мужчин. В настоящем исследовании впервые установлено, что полиморфные варианты гена глутатионсинтетазы ассоциированы с предрасположенностью к ИБС.

Мукополисахаридоз-плюс синдром (МПСПС) – аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное миссенс вариантом в гене VPS33A. Целью работы является создание мышиной модели МПСПС путем введения целевого варианта с использованием технологии геномного редактирования CRISPR-Cas9. Донорами спермы и ооцитов служили мыши линии C57BL/6J. Внедрение CRISPR-Cas9 системы проведено методом электропорации. Рождение помета наблюдали на 19-21 дни. Валидация успешного внедрения варианта проводилась методами ПЦР-ПДРФ и секвенирования по Сэнгеру. В результате была получена одна мышь (мужская особь), в геном которой был внедрен вариант p.R500W в гене Vps33a. После нескольких скрещиваний были получены гетерозиготные и гомозиготные мыши. Гомозиготные мыши отставали в развитии. Возможно, это связано с влиянием варианта на внутриутробное развитие.

В статье описан клинический случай синдрома Шерешевского-Тернера (СШТ) у пациентки 15 лет с мозаицизмом по псевдоизодицентрической Хp хромосоме. Заболевание характеризовалось задержкой полового созревания, первичной аменореей, дисгенезией гонад, гипоплазией матки, гипергонадотропным гипогонадизмом и наличием стигм дизэмбриогенеза. Проведено комплексное цитогенетическое, молекулярно-цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследование. В лимфоцитах и клетках буккального эпителия обнаружен мозаицизм с двумя клеточными линиями: один – с моносомией по Х-хромосоме, другой – с одной нормальной Х и одной псевдоизодицентрической Хp хромосомой, несущей 2 копии гена SHOX. Хромосомный микроматричный анализ выявил моносомию по большей части длинного плеча Х-хромосомы и трисомию по ее короткому плечу и проксимальному участку длинного плеча с точкой разрыва в локусе Xq13.3 (75.444.376–155.233.731). Рост пациентки нормальный, что обусловлено наличием двух копий гена SHOX на дериватной хромосоме. Описанный клинический случай расширяет понимание генетических механизмов, лежащих в основе формирования фенотипических проявлений у пациенток с псевдоизодицентрическими Хp хромосомами.

Введение. Синдром Элерса-Данло (СЭД) представляет собой наследственное заболевание соединительной ткани, чаще всего ассоциированное с мутациями в генах коллагена V типа, однако данные о спектре наследственных нарушений у пациентов из России фрагментарны.

Цель: поиск мутаций в генах коллагена 5 типа у пациентов с СЭД из Республики Башкортостан.

Методы. Использованы образцы ДНК 43 пациентов (средний возраст 28,6±7,44 лет) из 37 семей с СЭД, проживающих на территории Республики Башкортостан.

Результаты. Выявлено пять изменений нуклеотидной последовательности в гене COL5A1 и три – в гене COL5A2. Обнаружены патогенные варианты c.212delС, (p.Pro71ArgfsTer33) и c.4135C>T (p.Pro1379Ser) в гене COL5A1, ранее не описанные в литературе.

Вариации числа копий участков ДНК (CNV), встречающиеся у пациентов с расстройствами нейропсихического развития (РНПР), обнаруживаются и в материале спонтанных абортов (СА). Проведен поиск изменений числа копий участков ДНК, ассоциированных как с рождением ребенка с РНПР, так и с абортивными исходами беременности. Показано, что CNV чаще встречаются у пациентов от матерей с СА в анамнезе (p = 0,03). Микродупликации 2q23.1, 3q29, 16p11.2, вероятно, могут влиять на пренатальный и постнатальный периоды развития.

Мужское бесплодие часто связано с нарушениями сперматогенеза, которые приводят к снижению количества и качества сперматозоидов в эякуляте. Согласно лабораторному руководству ВОЗ по исследованию и обработке эякулята человека, опубликованному в 2021 году, тератозооспермию диагностируют, если количество морфологически нормальных сперматозоидов в эякуляте составляет менее 4%. Мономорфная тератозооспермия (МТ) – группа редких генетически обусловленных аномалий сперматозоидов, приводящих к мужскому бесплодию. Представлены результаты комплексного обследования 4 мужчин с подозрением на МТ (глобулозооспермия, n=3, синдром ацефалических сперматозоидов (САС), n=1). По результатам секвенирования экзома при глобулозооспермии обнаружены гомозиготные варианты: вероятно патогенный (chr12:63976191G>A) в гене DPY19L2 и миссенс-варианты с неопределенной клинической значимостью в генах DPY19L2 (chr12:64038264G>A) и SPATA16 (chr3:172766742T>C). У пациента с САС выявлены два вероятно патогенных варианта (chr16:72123598G>A и chr16:72130275G>A) в компаунд-гетерозиготном состоянии в гене PMFBP1.

Метод lux-теста показал, что совместное воздействиие 8-метоксипсоралена (8-МОП) и ультрафиолетового (УФ) облучения приводит усилению люминесценции lux-биосенсоров в 3-40 раз по сравнению с контролем. Тест с нематодами подтвердил предположение об индукции у эукариот активных форм кислорода (АФК) при воздействии 8-МОП совместно с УФ-облучением.

Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) – состояние, характеризующееся гипергонадотропным гипогонадизмом и аменореей, – крайне редко манифестирует в подростковом возрасте. До 50% случаев ПНЯ являются идиопатическими. Мы провели обследование 39 пациенток с дебютом ПНЯ до 18 лет и нормальным женским кариотипом: определение числа CGG повторов в гене FMR1 и полноэкзомное секвенирование. Ни у одной пациентки не была выявлена премутация в гене FMR1. У 17/39 (43,5%) были выявлены варианты в 12 генах. У 7 (18%) диагноз моногенной ПНЯ установлен на основании выявления патогенных и вероятно патогенных вариантов. В 3 случаях (8%) наблюдались синдромальные формы ПНЯ, в 4 (10%) – изолированная ПНЯ. У 4 (10%) пациентов выявлены варианты неясного клинического значения в генах STAG3, LMNA, SPIDR, NOBOX. У 6 пациенток (15,5%) выявлены гетерозиготные варианты в генах аутосомно-рецессивной ПНЯ. Пациентам с ПНЯ, дебютирующей в подоростковом возрасте, рекомендуются консультация генетика и молекулярно-генетическое обследование.

Пренатальная диагностика с использованием молекулярно-генетических технологий выявляет генетические аномалии на ранних стадиях, но сталкивается с медицинскими и этическими сложностями, включая недостаток информации о наследственных заболеваниях и ограниченные возможности терапии, что ставит семьи перед трудным выбором. Представлен случай неиммунной водянки плода (НИПВ), диагностированной в 27 недель. В 28 недель 5 дней проведена амниоредукция, биоматериал направлен на NGS. В 31 неделю 1 день произошла отслойка плаценты, завершившаяся перинатальной смертью. NGS выявил вариант в гене PTPN11, ассоциированный с RASопатиями (синдромы Нунан и LEOPARD). Пациентка отказалась от дальнейших обследований, сославшись на здорового ребенка. Случай иллюстрирует сложности пренатальной диагностики, включая эмоциональную нагрузку и необходимость индивидуального подхода. Результаты важны для понимания этиологии, но требуют улучшения информированности пациентов и расширения терапевтических возможностей.

В патогенезе ишемической болезни сердца (ИБС), развивающейся на фоне прогрессирования атеросклероза, участие молекулярных шаперонов является одним из определяющих факторов. SERBP1 (Hero45), РНК-связывающий белок, недавно был отнесен к новому классу белков Hero с шапероноподобной активностью, что делает его изучение особенно актуальным. В настоящем исследовании 836 пациентов с ИБС были генотипированы по пяти однонуклеотидным полиморфизмам SERBP1 с использованием ПЦР. В данной работе мы сообщаем, что однонуклеотидные полиморфизмы гена SERBP1 у пациентов без ожирения (ИМТ < 30) ассоциированы с повышением международного нормализованного отношения (rs4655707 SERBP1: β = 0,4191 ± 0,1661, P_perm = 0,007; rs6702742 SERBP1: β = 0,4195 ± 0,1719, P_perm = 0,0098) и снижением процента стеноза левой коронарной артерии (rs12561767 SERBP1: β = -1,277 ± 0,4637, P_perm = 0,02; rs6702742 SERBP1: β = -1,277 ± 0,4637, P_perm = 0,02). В совокупности наше исследование предоставляет доказательства того, что SERBP1 может модулировать параметры гемокоагуляции и стеноз у пациентов с ИБС без ожирения.

Ишемический инсульт (ИИ) – одна из ведущих причин инвалидизации и смертности. Ключевую роль в его патогенезе играет нарушение протеостаза и, соответственно, нарушения функций белков теплового шока (HSP). В этом исследовании мы стремились оценить влияние полиморфизмов гена HSPA8, кодирующего белок теплового шока, на клиническое течение ИИ. Методом ПЦР в реальном времени были генотипированы образцы ДНК 888 пациентов с ИИ по трем локусам гена HSPA8 (rs1461496, rs10892958, rs1136141). Анализ показал, что полиморфизм rs1136141 HSPA8 ассоциирован с увеличением площади очага инсульта (β = 112.5±54.07, P_perm = 0,04). Биоинформатический анализ данного полиморфизма установил, что аллель A rs1136141 HSPA8 может быть связан с регуляцией иммунного ответа, апоптоза и ангиогенеза, что, в свою очередь, может способствовать повреждению тканей в процессе ишемии/реперфузии.