Ранее не описанный каузативный вариант гена MLH1, ассоциированный с синдромом Линча

Актуальность. Синдром Линча относится к группе наследственных опухолевых синдромов и ассоциирован с повышенным риском развития колоректального рака и рака эндометрия, реже – опухолей других локализаций. Генетическое тестирование на выявление патогенных вариантов, связанных с синдромом Линча, предоставляет возможность для генетического консультирования не только самого пациента, но и членов семьи. Преимуществом генетической диагностики наследственных опухолевых синдромов для всех членов семьи являются профилактические мероприятия с целью ранней диагностики и предотвращения прогрессирования заболевания. Такое преимущество особенно важно для пациентов с отягощенным семейным анамнезом по онкологическим заболеваниям. Современные технологии секвенирования позволяют анализировать не только известные, но и выявлять новые ранее не описанные варианты, связанные с заболеванием.

Цель исследования. Представить клиническое описание и результаты молекулярно-генетической диагностики ранее не описанного вероятно патогенного варианта нуклеотидной последовательности в гене MLH1, обусловливающего синдром Линча.

Методы. Пробанду проведено полногеномное секвенирование с валидацией методом Сэнгера, родственникам пробанда – секвенирование по Сэнгеру.

Результаты. В представленном клиническом случае выявлен вероятно патогенный вариант в гене MLH1: chr3:37017551delT (hg38), в гетерозиготном состоянии, приводящий к аминокислотной замене p.Val279GlyfsTer18. Валидация выявленного вероятно патогенного варианта проведена секвенированием по Сэнгеру. Проведен анализ сегрегации.

Выводы. Использование высокопроизводительного секвенирования, в частности полногеномного, позволяет проанализировать всю последовательность кандидатных генов и выявлять редкие, в том числе ранее не описанные в научной литературе варианты, потенциально ассоциированные с развитием заболевания. Своевременное выявление каузативного варианта влияет на план лечения и наблюдения пациента, а также позволяет обследовать его родственников I-II степени родства с формированием рекомендаций по профилактике и скринингу возможных злокачественных новообразований.

1. Семьянихина А.В., Поспехова Н.И., Филиппова М.Г., и др. Клинико-анамнестические и молекулярно-генетические критерии синдрома Линча. Успехи молекулярной онкологии. 2019;6(4):38–46.

2. Общероссийская общественная организация «Ассоциация колопроктологов России», Ассоциация онкологов России, Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии», Российское общество специалистов по колоректальному раку. Рак ободочной кишки и ректосигмоидного перехода. Клинические рекомендации. 2025 г., ID: 396_4. Доступно по ссылке: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/396_4.

3. Peltomäki P., Nyström M., Mecklin J.P., et al. Lynch Syndrome Genetics and Clinical Implications. Gastroenterology. 2023;164(5):783- 799. doi:10.1053/j.gastro.2022.08.058.

4. Curtius K., Gupta S., Boland C.R.. Review article: Lynch Syndrome-a mechanistic and clinical management update. Aliment Pharmacol Ther. 2022;55(8):960-977. doi:10.1111/apt.16826.

5. Syngal S., Brand R., Church J.. ACG Clinical guideline: genetic testing and management of hereditary gastrointestinal cancer syndromes. Am J Gastroenterol. 2015;110(2):223-62; quiz 263. doi:10.1038/ajg.2014.435.

6. Шелыгин Ю.А., Ачкасов С.И., Семёнов Д.А., и др. Генетические и фенотипические характеристики 60 российских семей с синдромом Линча. Колопроктология. 2021;20(3):35-42.

7. Samadder N.J., Baffy N., Giridhar K.V., et al. Hereditary Cancer Syndromes – A Primer on Diagnosis and Management, Part 2: Gastrointestinal Cancer Syndromes. Mayo Clin Proc. 2019;94(6):1099- 1116. doi:10.1016/j.mayocp.2019.01.042.

8. VarSome Database. Available from: https://varsome.com/variant/hg38/chr3%2037017551%20T?annotation-mode=germline.

9. Хатьков И.Е., Жукова Л.Г., Данишевич А.М., и др. Рекомендации по медицинскому сопровождению пациентов с верифицированными (подтвержденными) наследственными опухолевыми синдромами. Методические рекомендации. Доступно по ссылке: https://mosgenetics.ru/wp-content/uploads/2023/10/Рекомендации-по-мед.-сопровождению-пациентов-БРОШЮРА_compressed.pdf.

10. Taheny A., McSwaney H., Meade J. A second hereditary cancer predisposition syndrome in a patient with Lynch syndrome and three primary cancers. Hered Cancer Clin Pract. 2024;22:8. https://doi.org/10.1186/s13053-024-00281-9.

11. Schaapveld M., Aleman B.M., van Eggermond A.M., et al. Second Cancer Risk Up to 40 Years after Treatment for Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med. 2015;373(26):2499-511. doi:10.1056/NEJMoa1505949.