Кардиомиопатии (КМП) являются гетерогенной группой заболеваний сердечной мышцы, в основе около половины из них лежат различные генетические нарушения. За последние годы проведено большое количество исследований, посвященных поиску генетических факторов развития КМП. Генетические маркеры были выявлены в основном для моногенных форм заболевания, и до сих пор мало известно о роли генов модификаторов, а имеющиеся результаты зачастую противоречивы. Прогресс в области изучения молекулярных и генетических процессов, лежащих в основе развития КМП, дает неоценимо важную информацию для клинической кардиологии. Установление этиологического диагноза имеет не только академический интерес, но и непосредственно влияет на течение, прогноз заболевания и тактику лечения. Постановка своевременного диагноза КМП позволяет выявить пациентов, находящихся в группе риска развития наиболее тяжелых осложнений и исходов этого заболевания. С развитием новых технологий секвенирования особую актуальность приобретает правильная интерпретация результатов генетического анализа, что требует от врачей кардиологов и медицинских генетиков знаний в области последних достижений генетического тестирования, новых данных о вновь выявленных вариантах и клинических корреляциях, а также понимания сложности аллельной гетерогенности, характеризующей наследственные кардиомиопатии. Целью данной работы является систематизация и обобщение результатов в области клинико-функциональных и молекулярно-генетических исследований КМП и оценка возможностей применения высокотехнологичных методик изучения генома человека в практической медицине для диагностики и таргетного лечения КМП.

Введение: Фенилкетонурия (ФКУ) - наследственное заболевание обмена веществ, возникающее из-за мутаций в гене PAH , входит в программу неонатального скрининга в РФ. Больным ФКУ необходимо пожизненно соблюдать диету с ограничением поступления естественного белка в организм для предотвращения развития клинических проявлений заболевания, основным из которых является задержка умственного и психического развития. Данные о генотипе пациентов с ФКУ позволяют предсказать их чувствительность к кофакторной терапии, позволяющей существенно расширить диету и улучшить качество жизни. Материалы и методы: Исследование проводилось в период с декабря 2016 по январь 2018 года в лаборатории ДНК-диагностики ФГБНУ «МГНЦ». Материал от 1254 неродственных пробандов исследован на наличие 25 частых мутаций гена PAH . Результаты: Патогенные варианты выявлены на 86,3% исследуемых хромосом. У 75,3% пациентов молекулярно-генетическими методами подтвержден диагноз «фенилкетонурия», вызванная мутациями в гене PAH . Только один патогенный вариант найден у 22,1% пробандов, у 2,6% не выявлено патогенных вариантов гена PAH . Определены аллельные частоты 25 частых мутаций гена PAH . Выявлены региональные различия в распространенности мутации R408W, а также тяжелых и мягких мутаций гена PAH . По результатам исследования, 56,9% больных не отвечают на терапию BH4, 21,8% - потенциально отвечают. Обсуждение: Исследуемая выборка является смещенной, но используя соотношение Харди-Вайнберга, можно рассчитать суммарную аллельную частоту исследуемых мутаций и частоту мутации R408W, и вычислить число пациентов с мутациями в генах синтеза и обмена BH4 и число гомозигот по R408W, не попавших в программу генотипирования.

Синдром Ваарденбурга (СВ) представляет собой редкое аутосомно-доминантное заболевание с варьирующими фенотипическими проявлениями и гетерогенным генетическим контролем, характеризующееся потерей слуха и нарушениями пигментации кожи, волос и радужной оболочки глаз. В Якутии было исследовано 514 пациентов с врожденными нарушениями слуха из 484 семей. В двух семьях было выявлено три пациента с фенотипами, соответствующими СВ. Частота СВ среди пациентов с врожденными нарушениями слуха в Якутии составила 0,62% (3/484). Для поиска молекулярно-генетических причин СВ у данных пациентов проведено секвенирование по Сэнгеру кодирующих фрагментов генов, связанных с этим синдромом: РАХ3, MITF, SOX10 и SNAI2 . В результате молекулярно-генетического анализа у двух членов одной семьи (у отца и дочери) с фенотипом СВ I типа были найдены синонимичные гетерозиготные замены: у дочери - с.804C>T (p.Asn268Asn) в гене PAX3 (экзон 6) и у ее отца - с.927C>T (p.His309His) в гене SOX10 (экзон 5), которые, вероятнее всего, не имеют клинического значения. У одного пациента из другой семьи с фенотипом СВ II типа в экзоне 8 гена MITF обнаружена ранее известная в ассоциации с данным синдромом гетерозиготная транзиция с.772C>T, которая приводит к образованию преждевременного стоп-кодона (p.Arg259*), терминирующего трансляцию транскрипционного фактора меланоцитов MITF . Выявлено, что обнаруженный в Якутии пациент, имеющий нонсенс-мутацию с.772C>T (p.Arg259*) в гене MITF, характеризуется редким фенотипом СВ II типа: врожденная односторонняя потеря слуха (глухота слева, слух в пределах нормы справа) и односторонняя гетерохромия радужной оболочки глаз (правый глаз темно-карий, левый - бриллиантовый синий). Полученные результаты подтверждают ассоциацию мутаций гена MITF с СВ II типа и расширяют сведения о фенотипической вариабельности данного синдрома.

Представлены результаты применения двух наиболее распространенных в России коммерческих неинвазивных пренатальных тестов (НИПТ) - Harmony и Panorama - в группах беременных высокого и низкого риска, сформированных по результатам пренатального скрининга 1 триместра (ПС). Всего проведено 5076 обследований (1710 Harmony и 3366 Panorama), из них группа высокого риска по данным ПС составила 2921 пациентку (1926 Panorama и 995 Harmony), а группа низкого риска - 2155 (1440 Panorama и 715 Harmony). Высокий риск хромосомной патологии плода по результатам НИПТ был определен в 144 наблюдениях, в том числе в 89 по трисомии 21, в 14 по трисомии 18, 10 по трисомии 13 и 26 по патологии половых хромосом. Пренатальное кариотипирование было проведено 134 пациенткам, в 110 случаях выявлены хромосомные аномалии, в одном наблюдении пациентка отказалась от инвазивной пренатальной диагностики, после родов у ребенка диагностирована трисомия 21. У 4930 из 4932 пациенток с низким риском хромосомной патологии плода по данным НИПТ беременности завершились родами ребенком с нормальным фенотипом. В двух наблюдениях отмечены ложноотрицательные результаты НИПТ, доля фетальной ДНК в этих наблюдениях не превышала 4,6%. Рассчитанные значения чувствительности, специфичности, прогностической ценности положительного (ПЦПР) и отрицательного (ПЦОР) результата во всей группе обследованных без стратификации по величине риска хромосомной патологии плода по данным ПС, составили, соответственно 95,2%, 99,3%, 64,5% и 99,9% для Harmony и 98,9%, 99,4%, 83,6%, 99,9% для Panorama, что соответствует заявленным производителями характеристикам. В группе пациенток с высоким риском по данным ПС, значения ПЦПР и ПЦОР для НИПТ Panorama составили 85,6% и 99,9% соответственно и для НИПТ Harmony - 77,3% и 99,9%. В группе пациенток с низким риском были получены ПЦПР 78,9% и ПЦОР 100% для НИПТ Panorama. Для НИПТ Harmony ПЦОР в этой группе составила 100%, а ПЦПР - 37,5%, что можно объяснить более частым назначением этого теста женщинам, у которых беременность наступила в результате ЭКО.

Актуальность . Мутация р.Gln1233* (rs397516037) и замена р.Arg326Gln (rs34580776) в гене MYBPC 3 выявлены с различной частотой встречаемости у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП) во многих популяциях. Опубликованные данные по этим генетическим изменениям различаются по интерпретации их патогенности. Определен эффект основателя для р.Gln1233* в некоторых популяциях. Целью данного исследования являлись оценка распространенности замен rs397516037 и rs34580776 в гене MYBPC 3 у белорусских пациентов с ГКМП и у лиц контрольной группы, проверка гипотезы об эффекте основателя для мутации р.Gln1233* , а также описание клинических проявлений заболевания у пациентов с этой мутацией. Материалы и методы . У 85 пациентов генетический анализ проводили методом NGS. У 250 неродственных пациентов, 13 родственников пробандов с мутацией р.Gln1233* и 127 лиц контрольной группы проводили направленный поиск замены р.Arg326Gln методом ПЦР-ПДРФ анализа. Выявление мутации р.Gln1233* осуществляли методом автоматического секвенирования у всех носителей р.Arg326Gln , а также у 113 пациентов без этой замены. У обладателей хотя бы одной замены генотипировали локусы р.Val849Val (c.2547C>T, rs3729953) и р.Glu1096Glu (c.3288G>A, rs1052373) методом ПЦР-ПДРФ анализа для определения гаплотипа. Результаты . У 5,37% (18 из 335) белорусских пациентов с ГКМП выявлены нонсенс-мутация р.Gln1233* и замена р.Arg326Gln в цис-положении. Отсутствие мутации р.Gln1233* в контрольной группе подтверждает ее диагностическую значимость в отношении развития ГКМП. Замена р.Arg326Gln без мутации р.Gln1233* обнаружена у 5,07% (17 из 335) пациентов и у 3,94% лиц контрольной выборки, что указывает на незначимость данного полиморфизма в развитии заболевания. Установлен эффект основателя для мутации р.Gln1233* на территории Беларуси. Дана клиническая характеристика ГКМП у пробандов и их ближайших родственников с этой мутацией. Выводы . Нонсенс-мутация р.Gln1233* (rs397516037) является самой частой среди обнаруженных мутаций у белорусских пациентов с ГКМП. Течение заболевания у носителей мутации p.Gln1233* зависело от возраста и варьировало от малосимптомного у более молодых пациентов (18-40 лет) до тяжелого течения с неблагоприятным прогнозом вплоть до летального исхода вследствие прогрессирования хронической сердечной недостаточности (после 40 лет).

Миотоническая дистрофия (МД) - самая частая форма мышечных дистрофий среди взрослых, характеризующаяся прогрессирующей миопатией, миотонией, мультиорганным вовлечением. Выделяют две формы - МД 1 и 2 типа. Оба заболевания наследуются аутосомно-доминантно и являются болезнями экспансии. МД1 обусловлена увеличением числа повторов CTG в 3’-нетранслируемой области гена DMPK на хромосоме 19, МД2 - увеличением числа повторов CCTG в интроне 1 гена ZNF9 на хромосоме 3. Для МД1 характерен феномен антиципации, для МД2 - нет. В последнее время активно проводится поиск факторов, модифицирующих течение заболевания. В настоящем исследовании проанализирована выборка больных с диагнозом «миотоническая дистрофия», диагностированных в лаборатории ДНК-диагностики ФГБНУ МГНЦ в период с 2002 по начало 2018 года. Выявлены тенденции влияния пола на тяжесть течения заболевания. Установлена доля МД2 среди российских больных. Она составила 17%. Ранее считалось, что эта форма очень редка.

Мутации в генах ССМ , обусловливающие образование кавернозных мальформаций (КМ), активно изучаются и их список постоянно пополняется. Анализ мутаций в генах ССМ проводится, как правило, двумя основными подходами: мультиплексной лигазозависимой амплификацией (MLPA) - для поиска крупных делеций/вставок, и секвенированием экзонов - для поиска мутаций, приводящих к аминокислотным заменам, появлению преждевременной терминации трансляции, сдвигам рамки считывания и нарушению сплайсинга. На основе этих данных создаются более дешевые диагностические тест-системы, позволяющие выявлять мутантные аллели с целью предсказания возможного возникновения и развития церебральных каверном. Цель работы. Определение крупных делеций в генах ССМ , ассоциированных с формированием церебральных КМ, у больных со спорадической и наследственной формами заболевания в российской популяции. Материал и методы. Генетические исследования выполнены у 92 больных: 45 - с наследственной формой заболевания, 2 - с условно доказанными семейными каверномами и 45 - со спорадическими каверномами, а также у 10 здоровых родственников. Во всех случаях выполнен поиск крупных мутаций методом MLPA. Результаты. В 10 образцах выявлены крупные перестройки в одном из генов ССМ ( ССМ1, ССМ2, ССМ3 ), в том числе у 1 больного с условно семейной формой КМ и у 3 - со спорадической формой. Из семи выявленных мутаций четыре ранее не были описаны. Выявлены две делеции в гене ССМ3 [PDCD10], для которого подобные мутации пока не были описаны. Соотношение мутаций в генах CCM1, CCM2 и CCM3 составило 40%, 30% и 30% соответственно. Наиболее агрессивное клиническое течение отмечено у больных с мутациями в гене ССМ3 . Выводы. Проведенный анализ показал, что крупные делеции в генах ССМ достаточно распространены у больных со спорадической и наследственной формами заболевания в российской популяции и составили примерно 11% от исследованной выборки. Выявлены новые мутации, ранее не описанные в других популяциях.

В статье приводится первое в России клиническое наблюдение пациентки 23 лет с ювенильной формой болезни Краббе. Приведен краткий обзор современных представлений об этиологии, патогенезе и клинических проявлениях поздних форм болезни Краббе, рассмотрены современные способы лечения данного заболевания. Обсуждаются вопросы дифференциальной диагностики и трудности, с которыми может столкнуться клиницист при постановке диагноза, особенно при манифестации болезни после года.