Preview

Медицинская генетика

Расширенный поиск
Доступ открыт Открытый доступ  Доступ закрыт Только для подписчиков

Результаты программы генотипирования больных фенилкетонурией и гиперфенилаланинемией

https://doi.org/ 10.25557/2073-7998.2018.12.14-24

Полный текст:

Аннотация

Введение: Фенилкетонурия (ФКУ) - наследственное заболевание обмена веществ, возникающее из-за мутаций в гене PAH , входит в программу неонатального скрининга в РФ. Больным ФКУ необходимо пожизненно соблюдать диету с ограничением поступления естественного белка в организм для предотвращения развития клинических проявлений заболевания, основным из которых является задержка умственного и психического развития. Данные о генотипе пациентов с ФКУ позволяют предсказать их чувствительность к кофакторной терапии, позволяющей существенно расширить диету и улучшить качество жизни. Материалы и методы: Исследование проводилось в период с декабря 2016 по январь 2018 года в лаборатории ДНК-диагностики ФГБНУ «МГНЦ». Материал от 1254 неродственных пробандов исследован на наличие 25 частых мутаций гена PAH . Результаты: Патогенные варианты выявлены на 86,3% исследуемых хромосом. У 75,3% пациентов молекулярно-генетическими методами подтвержден диагноз «фенилкетонурия», вызванная мутациями в гене PAH . Только один патогенный вариант найден у 22,1% пробандов, у 2,6% не выявлено патогенных вариантов гена PAH . Определены аллельные частоты 25 частых мутаций гена PAH . Выявлены региональные различия в распространенности мутации R408W, а также тяжелых и мягких мутаций гена PAH . По результатам исследования, 56,9% больных не отвечают на терапию BH4, 21,8% - потенциально отвечают. Обсуждение: Исследуемая выборка является смещенной, но используя соотношение Харди-Вайнберга, можно рассчитать суммарную аллельную частоту исследуемых мутаций и частоту мутации R408W, и вычислить число пациентов с мутациями в генах синтеза и обмена BH4 и число гомозигот по R408W, не попавших в программу генотипирования.

Об авторах

П. . Гундорова
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия


И. А. Кузнецова
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия


С. И. Куцев
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия


Т. А. Голихина
ГБУЗ «Научно-исследовательский институт - Краевая клиническая больница №1 имени профессора С.В. Очаповского» Министерства здравоохранения Краснодарского края
Россия


Х. Ф. Аксянова
ГБУЗ Нижегородской области «Нижегородская областная детская клиническая больница»
Россия


С. А. Ненашева
ГБУЗ Самарской области «Областная клиническая больница им. В.Д. Середавина»
Россия


О. В. Круглова
ГБУЗ Самарской области «Областная клиническая больница им. В.Д. Середавина»
Россия


Н. В. Никитина
ГБУЗ Свердловской области «Клинико-диагностический центр «Охрана здоровья матери и ребенка»
Россия


В. И. Курилова
ГБУЗ Пермского края «Краевая детская клиническая больница»
Россия


И. П. Алферова
Муниципальное автономное учреждение здравоохранения Ордена Трудового Красного Знамени городская клиническая больница №1
Россия


Г. В. Буянова
Муниципальное автономное учреждение здравоохранения Ордена Трудового Красного Знамени городская клиническая больница №1
Россия


А. В. Поляков
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия


Список литературы

1. van Wegberg AMJ, MacDonald A, Ahring K, et al. The complete European guidelines on phenylketonuria: diagnosis and treatment. Orphanet J Rare Dis. 2017; 12(1):162. doi: 10.1186/s13023-017-0685-2

2. Новиков ПВ, Ходунова АА. Первые итоги расширенного неонатального скрининга на наследственные болезни обмена веществ в Российской Федерации. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2012; 57(5):5-12.

3. Knappskog PM, Flatmark T, Aarden JM, et al. Structure/function relationships in human phenylalanine hydroxylase. Effect of terminal deletions on the oligomerization, activation and cooperativity of substrate binding to the enzyme. Eur J Biochem. 1996; 242(3):813-21.

4. Patel D, Kopec J, Fitzpatrick F, et al. Structural basis for ligand-dependent dimerization of phenylalanine hydroxylase regulatory domain. Sci Rep. 2016; 6(23748. doi: 10.1038/srep23748

5. Underhaug J, Aubi O, Martinez A. Phenylalanine hydroxylase misfolding and pharmacological chaperones. Curr Top Med Chem. 2012; 12(22):2534-45.

6. Bonafe L, Thony B, Penzien JM, et al. Mutations in the sepiapterin reductase gene cause a novel tetrahydrobiopterin-dependent monoamine-neurotransmitter deficiency without hyperphenylalaninemia. Am J Hum Genet. 2001; 69(2):269-77. doi: 10.1086/321970

7. van Spronsen FJ, Himmelreich N, Rufenacht V, et al. Heterogeneous clinical spectrum of DNAJC12-deficient hyperphenylalaninemia: from attention deficit to severe dystonia and intellectual disability. J Med Genet. 2017; doi: 10.1136/jmedgenet-2017-104875

8. Blau N, Martinez A, Hoffmann GF, et al. DNAJC12 deficiency: A new strategy in the diagnosis of hyperphenylalaninemias. Mol Genet Metab. 2018; 123(1):1-5. doi: 10.1016/j.ymgme.2017.11.005

9. Straniero L, Guella I, Cilia R, et al. DNAJC12 and dopa-responsive nonprogressive parkinsonism. Ann Neurol. 2017; 82(4):640-646. doi: 10.1002/ana.25048

10. de Sain-van der Velden MGM, Kuper WFE, Kuijper MA, et al. Beneficial Effect of BH4 Treatment in a 15-Year-Old Boy with Biallelic Mutations in DNAJC12. JIMD Rep. 2018; doi: 10.1007/8904_2017_86

11. Anikster Y, Haack TB, Vilboux T, et al. Biallelic Mutations in DNAJC12 Cause Hyperphenylalaninemia, Dystonia, and Intellectual Disability. Am J Hum Genet. 2017; 100(2):257-266. doi: 10.1016/j.ajhg.2017.01.002

12. Blau N, Shen N, Carducci C. Molecular genetics and diagnosis of phenylketonuria: state of the art. Expert Rev Mol Diagn. 2014; 14(6):655-71. doi: 10.1586/14737159.2014.923760

13. Kure S, Hou DC, Ohura T, et al. Tetrahydrobiopterin-responsive phenylalanine hydroxylase deficiency. J Pediatr. 1999; 135(3):375-8.

14. Muntau AC, Roschinger W, Habich M, et al. Tetrahydrobiopterin as an alternative treatment for mild phenylketonuria. N Engl J Med. 2002; 347(26):2122-32. doi: 10.1056/NEJMoa021654

15. Levy HL, Milanowski A, Chakrapani A, et al. Efficacy of sapropterin dihydrochloride (tetrahydrobiopterin, 6R-BH4) for reduction of phenylalanine concentration in patients with phenylketonuria: a phase III randomised placebo-controlled study. Lancet. 2007; 370(9586):504-10. doi: 10.1016/s0140-6736(07)61234-3

16. Muntau AC, Leandro J, Staudigl M, et al. Innovative strategies to treat protein misfolding in inborn errors of metabolism: pharmacological chaperones and proteostasis regulators. J Inherit Metab Dis. 2014; 37(4):505-23. doi: 10.1007/s10545-014-9701-z

17. Gersting SW, Kemter KF, Staudigl M, et al. Loss of function in phenylketonuria is caused by impaired molecular motions and conformational instability. Am J Hum Genet. 2008; 83(1):5-17. doi: 10.1016/j.ajhg.2008.05.013

18. Blau N, Hennermann JB, Langenbeck U, et al. Diagnosis, classification, and genetics of phenylketonuria and tetrahydrobiopterin (BH4) deficiencies. Mol Genet Metab. 2011; 104 Suppl(S2-9. doi: 10.1016/j.ymgme.2011.08.017

19. Blau N, Yue W, Perez B. PAHvdb. http://www.biopku.org/pah/

20. Zurfluh MR, Zschocke J, Lindner M, et al. Molecular genetics of tetrahydrobiopterin-responsive phenylalanine hydroxylase deficiency. Hum Mutat. 2008; 29(1):167-75. doi: 10.1002/humu.20637

21. Danecka MK, Woidy M, Zschocke J, et al. Mapping the functional landscape of frequent phenylalanine hydroxylase (PAH) genotypes promotes personalised medicine in phenylketonuria. J Med Genet. 2015; 52(3):175-85. doi: 10.1136/jmedgenet-2014-102621

22. Гундорова П, Степанова АА, Бушуева ТВ, et al. Генотипирование больных фенилкетонурией из различных регионов РФ с целью определения чувствительности к препаратам BH4. Генетика. 2017; 53(6):732-739.

23. Гундорова П, Степанова АА, Щагина ОА, et al. Результаты использования новых медицинских технологий «Детекция основных точковых мутаций гена PAH методом мультиплексной лигазной реакции» и «Детекция десяти дополнительных точковых мутаций гена PAH методом мультиплексной лигазной реакции» в ДНК-диагностике фенилкетонурии. Медицинская генетика. 2016; 15(2):29-36.

24. Dobrowolski SF, Heintz C, Miller T, et al. Molecular genetics and impact of residual in vitro phenylalanine hydroxylase activity on tetrahydrobiopterin responsiveness in Turkish PKU population. Mol Genet Metab. 2011; 102(2):116-21. doi: 10.1016/j.ymgme.2010.11.158

25. Heintz C, Cotton RG, Blau N. Tetrahydrobiopterin, its mode of action on phenylalanine hydroxylase, and importance of genotypes for pharmacological therapy of phenylketonuria. Hum Mutat. 2013; 34(7):927-36. doi: 10.1002/humu.22320

26. Trefz F, Lichtenberger O, Blau N, et al. Tetrahydrobiopterin (BH4) responsiveness in neonates with hyperphenylalaninemia: a semi-mechanistically-based, nonlinear mixed-effect modeling. Mol Genet Metab. 2015; 114(4):564-9.

27. Степанова АА, Тверская СМ, Зинченко РА, et al. Молекулярно-генетическое исследование гена фенилаланингидроксиласы в группе российских больных фенилкетонурией. Медицинская генетика. 2006; 5(2):32-39.

28. Гундорова П, Степанова АА, Макаов РА, et al. Особенности спектра мутаций в гене PAH у больных фенилкетонурией из Карачаево-Черкесской Республики. Генетика. 2016; 52(12):1448-1457. doi: 10.7868/S0016675816110047


Для цитирования:


Гундорова П..., Кузнецова И.А., Куцев С.И., Голихина Т.А., Аксянова Х.Ф., Ненашева С.А., Круглова О.В., Никитина Н.В., Курилова В.И., Алферова И.П., Буянова Г.В., Поляков А.В. Результаты программы генотипирования больных фенилкетонурией и гиперфенилаланинемией. Медицинская генетика. 2018;17(12):14-24. https://doi.org/ 10.25557/2073-7998.2018.12.14-24

For citation:


Gundorova P..., Kuznetsova I.A., Kutsev S.I., Golihina T.A., Aksyanova H.F., Nenasheva S.A., Kruglova O.V., Nikitina N.V., Kurilova V.I., Alferova I.P., Buyanova G.V., Polyakov A.V. Results of genotyping program of PKU and HPA patients. Medical Genetics. 2018;17(12):14-24. (In Russ.) https://doi.org/ 10.25557/2073-7998.2018.12.14-24

Просмотров: 174


ISSN 2073-7998 (Print)