Нонсенс-мутация GLN1233* и заменa ARG326GLN в гене MYBPC3 у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией в Беларуси

Актуальность . Мутация р.Gln1233* (rs397516037) и замена р.Arg326Gln (rs34580776) в гене MYBPC 3 выявлены с различной частотой встречаемости у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП) во многих популяциях. Опубликованные данные по этим генетическим изменениям различаются по интерпретации их патогенности. Определен эффект основателя для р.Gln1233* в некоторых популяциях. Целью данного исследования являлись оценка распространенности замен rs397516037 и rs34580776 в гене MYBPC 3 у белорусских пациентов с ГКМП и у лиц контрольной группы, проверка гипотезы об эффекте основателя для мутации р.Gln1233* , а также описание клинических проявлений заболевания у пациентов с этой мутацией. Материалы и методы . У 85 пациентов генетический анализ проводили методом NGS. У 250 неродственных пациентов, 13 родственников пробандов с мутацией р.Gln1233* и 127 лиц контрольной группы проводили направленный поиск замены р.Arg326Gln методом ПЦР-ПДРФ анализа. Выявление мутации р.Gln1233* осуществляли методом автоматического секвенирования у всех носителей р.Arg326Gln , а также у 113 пациентов без этой замены. У обладателей хотя бы одной замены генотипировали локусы р.Val849Val (c.2547C>T, rs3729953) и р.Glu1096Glu (c.3288G>A, rs1052373) методом ПЦР-ПДРФ анализа для определения гаплотипа. Результаты . У 5,37% (18 из 335) белорусских пациентов с ГКМП выявлены нонсенс-мутация р.Gln1233* и замена р.Arg326Gln в цис-положении. Отсутствие мутации р.Gln1233* в контрольной группе подтверждает ее диагностическую значимость в отношении развития ГКМП. Замена р.Arg326Gln без мутации р.Gln1233* обнаружена у 5,07% (17 из 335) пациентов и у 3,94% лиц контрольной выборки, что указывает на незначимость данного полиморфизма в развитии заболевания. Установлен эффект основателя для мутации р.Gln1233* на территории Беларуси. Дана клиническая характеристика ГКМП у пробандов и их ближайших родственников с этой мутацией. Выводы . Нонсенс-мутация р.Gln1233* (rs397516037) является самой частой среди обнаруженных мутаций у белорусских пациентов с ГКМП. Течение заболевания у носителей мутации p.Gln1233* зависело от возраста и варьировало от малосимптомного у более молодых пациентов (18-40 лет) до тяжелого течения с неблагоприятным прогнозом вплоть до летального исхода вследствие прогрессирования хронической сердечной недостаточности (после 40 лет).

гипертрофическая кардиомиопатия, мутация р.Gln1233* и замена р.Arg326Gln в гене MYBPC3, гаплотип, эффект основателя, клинические проявления, hypertrophic cardiomyopathy, р.Gln1233* mutation and р.Arg326Gln substitution in MYBPC3, haplotype, founder effect, clinical features

1. Carrier L, Bonne G, Bahrend E et al. Organization and sequence of human cardiac myosin binding protein C gene (MYBPC3)and identification of mutations predicted to produce truncated proteins in familial hypertrophic cardiomyopathy. Circ Res. 1997;80:427-434.

2. Richard P, Charron P, Carrier L et al. Hypertrophic cardiomyopathy: distribution of disease genes, spectrum of mutations, and implications for a molecular diagnosis strategy. Circulation. 2003;107(17):2227-2232.

3. Curila K, Benesova L, Penicka M et al. Spectrum and clinical manifestations of mutations in genes responsible for hypertrophic cardiomyopathy. Acta Cardiol. 2012 Feb;67(1):23-29.

4. Niimura H, Patton KK, McKenna WJ et al. Sarcomere protein gene mutations in hypertrophic cardiomyopathy of the elderly. Circulation. 2002 Jan 29;105(4):446-451.

5. Поляк МЕ, Ховалыг АБ, Букаева АА и др. Спектр мутаций в гене MYBPC3 у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией. Медицинская генетика. 2016;15(8): 26-29.

6. Ingles J, Doolan A, Chiu C et al. Compound and double mutations in patients with hypertrophic cardiomyopathy: implications for genetic testing and counselling. J Med Genet. 2005 Oct;42(10):e59.

7. Roncarati R, Latronico MV, Musumeci B et al. Unexpectedly low mutation rates in beta-myosin heavy chain and cardiac myosin binding protein genes in Italian patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Cell Physiol. 2011 Nov;226(11):2894-2900.

8. Erdmann J, Raible J, Maki-Abadi J et al. Spectrum of clinical phenotypes and gene variants in cardiac myosin-binding protein C mutation carriers with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2001 Aug;38(2):322-330.

9. Bos JM, Will ML, Gersh BJ et al. Characterization of a phenotype-based genetic test prediction score for unrelated patients with hypertrophic cardiomyopathy. Mayo Clin Proc. 2014 Jun;89(6):727-737.

10. Tоth T, Nagy V, Faludi R et al. The Gln1233ter mutation of the myosin binding protein C gene: causative mutation or innocent polymorphism in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Int J Cardiol. 2011 Dec 1;153(2):216-219.

11. Mathew CC. The isolation of high molecular weight eukaryotic DNA. Methods Mol Biol. 1984;2:31-34.

12. Glotov AS, Kazakov SV, Zhukova EA et al. Targeted next-generation sequencing (NGS) of nine candidate genes with custom AmpliSeq in patients and a cardiomyopathy risk group. Clin Chim Acta. 2015;446:132-140.

13. Rafael JF, Cruz FEDS Filho, Carvalho ACC et al. Myosin-binding Protein C Compound Heterozygous Variant Effect on the Phenotypic Expression of Hypertrophic Cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol. 2017 Apr; 108(4): 354-360.

14. Maron BJ, Niimura H, Casey SA et al. Development of left ventricular hypertrophy in adults in hypertrophic cardiomyopathy caused by cardiac myosin-binding protein C gene mutations. J Am Coll Cardiol. 2001 Aug;38(2):315-321.

15. Jааskelаinen P, Kuusisto J, Miettinen R et al. Mutations in the cardiac myosin-binding protein C gene are the predominant cause of familial hypertrophic cardiomyopathy in eastern Finland. J Mol Med. 2002 Jul;80(7):412-422.

16. Jааskelаinen P, Heliо T, Aalto-Setаlа K et al. A new common mutation in the cardiac beta-myosin heavy chain gene in Finnish patients with hypertrophic cardiomyopathy. Ann Med. 2014 Sep;46(6):424-429.

17. Lopes LR, Zekavati A, Syrris P et al. Genetic complexity in hypertrophic cardiomyopathy revealed by high-throughput sequencing. J Med Genet. 2013 Apr;50(4): 228-239.

18. Brito D, Miltenberger-Miltenyi G, Vale Pereira S et al. Sarcomeric hypertrophic cardiomyopathy: genetic profile in a Portuguese population. Rev Port Cardiol. 2012 Sep;31(9):577-587.

19. Van Driest SL, Jaeger MA, Ommen SR et al. Comprehensive analysis of the beta-myosin heavy chain gene in 389 unrelated patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2004;44(3): 602-610.

20. Lopes LR, Syrris P, Guttmann OP et al. Novel genotype-phenotype associations demonstrated by high-throughput sequencing in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Heart. 2015 Feb;101(4):294-301.

21. Ehlermann P, Weichenhan D, Zehelein J et al. Adverse events in families with hypertrophic or dilated cardiomyopathy and mutations in the MYBPC3 gene. BMC Med Genet. 2008 Oct 28;9:95.

22. Fokstuen S, Lyle R, Munoz A et al. A DNA resequencing array for pathogenic mutation detection in hypertrophic cardiomyopathy. Hum Mutat. 2008 Jun;29(6):879-885.