Клинико-генетические аспекты кардиомиопатий

Кардиомиопатии (КМП) являются гетерогенной группой заболеваний сердечной мышцы, в основе около половины из них лежат различные генетические нарушения. За последние годы проведено большое количество исследований, посвященных поиску генетических факторов развития КМП. Генетические маркеры были выявлены в основном для моногенных форм заболевания, и до сих пор мало известно о роли генов модификаторов, а имеющиеся результаты зачастую противоречивы. Прогресс в области изучения молекулярных и генетических процессов, лежащих в основе развития КМП, дает неоценимо важную информацию для клинической кардиологии. Установление этиологического диагноза имеет не только академический интерес, но и непосредственно влияет на течение, прогноз заболевания и тактику лечения. Постановка своевременного диагноза КМП позволяет выявить пациентов, находящихся в группе риска развития наиболее тяжелых осложнений и исходов этого заболевания. С развитием новых технологий секвенирования особую актуальность приобретает правильная интерпретация результатов генетического анализа, что требует от врачей кардиологов и медицинских генетиков знаний в области последних достижений генетического тестирования, новых данных о вновь выявленных вариантах и клинических корреляциях, а также понимания сложности аллельной гетерогенности, характеризующей наследственные кардиомиопатии. Целью данной работы является систематизация и обобщение результатов в области клинико-функциональных и молекулярно-генетических исследований КМП и оценка возможностей применения высокотехнологичных методик изучения генома человека в практической медицине для диагностики и таргетного лечения КМП.

кардиомиопатия, гены, мутации, секвенирование, сardiomyopathy, genes, mutation, sequencing

1. Tayal U, Prasad S, Cook SA, 2017, Genome medicine, Vol: 9, ISSN: 1756-994X

2. Трухан Д.И., Филимонов С.Н., Болезни сердечно-сосудистой системы: клиника, диагностика и лечение: учеб. пособие. - Санкт-Петербург: СпецЛит, 2016.- 319 с. - ISBN 978-5-299-00748-0

3. Geisterfer-Lowrance AA, Kass S, Tanigawa G, et al. A molecular basis for familial hypertrophic cardiomyopathy: a beta cardiac myosin heavy chain gene missense mutation. Cell. 1990;62(5): 999-1006.

4. Трисветова Е.Л. Гипертрофическая кардиомиопатия: этиология, клиника, диагностика, лечение. Медицинские новости. - 2007. - №9. С. 19-24

5. Онищенко Е.Ф., Тынянов Ю.А. Экспертиза временной нетрудоспособности при основных формах первичных кардиомиопатий. Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости, 2009.-N 3.-С.33-36.

6. Sherif А., Chahal А., Anene P. et al. A reappraisal of the epidemiology of dilated and hypertrophic cardiomyopathy in Оlmsted county, Minnesota. JACC, Vol. 71, Issue 11, March 2018

7. Maron BJ, Towbin JA, Thiene G, et al. Contemporary definitions and classification of the cardiomyopathies. Circulation 2006;113:1807-16.

8. Bakalakos A., Ritsatos K., Anastasakis A. Current perspectives on the diagnosis and management of dilated cardiomyopathy Beyond heart failure: a Cardiomyopathy Clinic Doctor’s point of view. Hellenic J Cardiol. pii: S1109-9666(17)30370-6. 2018 May 25

9. Kasper EK, Agema WR, Hutchins GM, et al. The causes of dilated cardiomyopathy: a clinicopathologic review of 673 consecutive patients. J Am Coll Cardiol 1994;23:586-90.

10. Burke, M.A., Cook, S.A., Seidman, J.G., Seidman, C.E. Clinical and mechanistic insights into the genetics of cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol. 2016;68:2871-2886.

11. Заклязьминская Е.В. Генетическое разнообразие причин гипертрофии миокарда. Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал им. акад. Б.В. Петровского 2014; 1: 23-8

12. Бокерия О.Л., Ахобеков А.А. Внезапная сердечная смерть: механизмы возникновения и стратификация риска // Анналы аритмологии. 2012. Т. 9. № 3. С. 5-13.

13. Nagueh SF, Mahmarian JJ. Noninvasive cardiac imaging in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2006;48:2410-22.

14. Каплунова В.Ю., Шакарьянц Г.А., Кожевникова М.В., Ильгисонис И.С., Привалова Е.В., Хабарова Н.В., Найманн Ю.И., Беленков Ю.Н., Шакарьянц В.А. Гипертрофическая кардиомиопатия и ишемическая болезнь сердца. Варианты сочетанной патологии. Кардиология, 2017.-N 12.-С.16-24

15. Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Каплунова В.Ю., Хабарова Н.В., Шакарьянц Г.А. Современные направления генетического анализа при гипертрофической кардиомиопатии. Кардиология, 2012.-N 11.-С.42-48.

16. Леонтьева, И.В. Лекции по кардиологии детского возраста / И.В. Леонтьева. - М.: ИД Медпрактика-М, 2005. - С. 257-275.

17. Huby AC, Mendsaikhan U, Takagi K, et al. Disturbance in Z-disk mechanosensitive proteins induced by a persistent mutant myopalladin causes familial restrictive cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2014;64:2765-76.

18. Кардиология: национальное руководство/под ред. Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Оганова - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 1232 с. ISBN 978-5-9704-0913-8

19. Van Tintelen J.P., Petronella G.Pieper, Karin Y. Van Spaendonck-Zwarts, Maarten P. Van Den Berg // Cardiovasc. Research. - 2014. - Vol.101. - Р.571-578.

20. Вайханская Т.Г. Новая система MOGE(S). Медицинские новости. - 2014. - №11. - С. 13-19.

21. Seidman CE, Seidman JG. Identifying sarcomere gene mutations in hypertrophic cardiomyopathy: a personal history. Circ Res 2011;108: 743-50.

22. Wijeyeratne, Y.D., Behr, E.R. Recent Developments in the Genetics of Cardiomyopathies. Curr Genet Med Rep (2013) 1: 21-29.

23. Herman DS, Lam L, Taylor MRG, et al. Truncations of titin causing dilated cardiomyopathy. N Engl J Med 2012;366:619-28.

24. Roberts AM, Ware JS, Herman DS, et al. Integrated allelic, transcriptional, and phenomic dissection of the cardiac effects of titin truncations in health and disease. Sci Transl Med 2015;7: 270ra6.

25. Schmitt JP, Kamisago M, Asahi M, et al. Dilated cardiomyopathy and heart failure caused by a mutation in phospholamban. Science 2003; 299:1410-3.

26. Fish M, Shaboodien G, Kraus S, et al. Mutation analysis of the phospholamban gene in 315 South Africans with dilated, hypertrophic, peripartum and arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathies. Sci Rep 2016;6:22235.

27. DeWitt MM, MacLeod HM, Soliven B, et al. Phospholamban R14 deletion results in late-onset, mild, hereditary dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2006;48:1396-8.

28. van der Zwaag PA, van Rijsingen IA, Asimaki A, et al. Phospholamban R14del mutation in patients diagnosed with dilated cardiomyopathy or arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: evidence supporting the concept of arrhythmogenic cardiomyopathy. Eur J Heart Fail 2012;14: 1199-207.

29. McNair WP, Ku L, Taylor MRG, et al., Familial Cardiomyopathy Registry Research Group. SCN5A mutation associated with dilated cardiomyopathy, conduction disorder, and arrhythmia. Circulation 2004;110:2163-7.

30. Watanabe H, Nogami A, Ohkubo K, et al. Electrocardiographic characteristics and SCN5A mutations in idiopathic ventricular fibrillation associated with early repolarization. Circ Arrhythm Electrophysiol 2011;4:874-81.

31. Вайханская Т.Г., Сивицкая Л.Н., Даниленко Н.Г., Курушко Т.В., Давыденко О.Г. Мутации гена ламина А/С (LMNA) у пациентов с дилатационной кардиомиопатией и их фенотипические проявления. Евразийский кардиологический журнал 2016; 1: 3-11.

32. McNally EM, Golbus JR, Puckelwartz MJ. Genetic mutations and mechanisms in dilated cardiomyopathy. J Clin Invest 2013;123:19-26.

33. Nikolova V, Leimena C, McMahon AC, et al. Defects in nuclear structure and function promote dilated cardiomyopathy in lamin A/C-deficient mice. J Clin Invest 2004;113:357-69.

34. Pasotti M, Klersy C, Pilotto A, et al. Long-term outcome and risk stratification in dilated cardiolaminopathies. J Am Coll Cardiol 2008;52: 1250-60.

35. Anselme F, Moubarak G, Savourе A, et al. Implantable cardioverter-defibrillators in lamin A/ C mutation carriers with cardiac conduction disorders. Heart Rhythm 2013;10:1492-8.

36. Pan S, Caleshu CA, Dunn KE, et al. Cardiac structural and sarcomere genes associated with cardiomyopathy exhibit marked intolerance of genetic variation. Circ Cardiovasc Genet 2012;5: 602-10.

37. Binder J, Ommen SR, Gersh BJ, et al. Echocardiography-guided genetic testing in hypertrophic cardiomyopathy: septal morphological features predict the presence of myofilament mutations. Mayo Clin Proc 2006;81:459-67

38. Osio A, Tan L, Chen SN, et al. Myozenin 2 is a novel gene for human hypertrophic cardiomyopathy. Circ Res 2007;100:766-8.

39. Chiu C, Bagnall RD, Ingles J, et al. Mutations in alpha-actinin-2 cause hypertrophic cardiomyopathy: a genome-wide analysis. J Am Coll Cardiol 2010;55:1127-35.

40. Geier C, Gehmlich K, Ehler E, et al. Beyond the sarcomere: CSRP3 mutations cause hypertrophic cardiomyopathy. Hum Mol Genet 2008;17: 2753-65.

41. Spudich JA. Hypertrophic and dilated cardiomyopathy: four decades of basic research on muscle lead to potential therapeutic approaches to these devastating genetic diseases. Biophys J 2014;106:1236-49.

42. Green EM, Wakimoto H, Anderson RL, et al. A small-molecule inhibitor of sarcomere contractility suppresses hypertrophic cardiomyopathy in mice. Science 2016;351:617-21.

43. Marston S, Copeland ON, Jacques A, et al. Evidence from human myectomy samples that MYBPC3 mutations cause hypertrophic cardiomyopathy through haploinsufficiency. Circ Res 2009; 105:219-22.

44. Witjas-Paalberends ER, Guclu A, Germans T, et al. Gene-specific increase in the energetic cost of contraction in hypertrophic cardiomyopathy caused by thick filament mutations. Cardiovasc Res 2014;103:248-57.

45. Tesson F, Richard P, Charron P, et al. Genotype- phenotype analysis in four families with mutations in b-myosin heavy chain gene responsible for familial hypertrophic cardiomyopathy. Hum Mutat 1998;12:385-92.

46. Seidman CE, Seidman JG. Identifying sarcomere gene mutations in hypertrophic cardiomyopathy: a personal history. Circ Res 2011;108: 743-50.

47. Dhandapany PS, Sadayappan S, Xue Y, et al. A common MYBPC3 (cardiac myosin binding protein C) variant associated with cardiomyopathies in South Asia. Nat Genet 2009;41:187-91.

48. Adalsteinsdottir B, Teekakirikul P, Maron BJ, et al. Nationwide study on hypertrophic cardiomyopathy in Iceland: evidence of a MYBPC3 founder mutation. Circulation 2014;130:1158-67.

49. Caleshu C., Sakhuja R., Nussbaum R.L. et al. Furthering the link between the sarcomere and primary cardiomyopathies: restrictive cardiomyopathy associated with multiple mutations in genes previously associated with hypertrophic or dilated cardiomyopathy // Am. J. Med. Genet A. - 2011. - Vol. 155A. - P. 2229-2235.

50. Kubo T., Gimeno J.R., Bahl A. et al. Prevalence, clinical significance, and genetic basis of hypertrophic cardiomyopathy with restrictive phenotype // J. Am. Coll. Cardiol. - 2007. - Vol. 49. - P. 2419-2426.

51. Du J, Liu J, Feng HZ, et al. Impaired relaxation is the main manifestation in transgenic mice expressing a restrictive cardiomyopathy mutation, R193H, in cardiac TnI. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2008;294:H2604-13.

52. Richards S, Aziz N, Bale S, et al., ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med 2015;17: 405-24.

53. Lek M, Karczewski K, Minikel E, et al., Exome Aggregation Consortium. Analysis of proteincoding genetic variation in 60,706 humans. Nature 2016;536:285-91.

54. Walsh R, Thomson KL, Ware JS, et al., Exome Aggregation Consortium. Reassessment of Mendelian gene pathogenicity using 7,855 cardiomyopathy cases and 60,706 reference samples. Genet Med 2016 Aug 17 [E-pub ahead of print].

55. Hoage T, Ding Y, Xu X. Quantifying cardiac functions in embryonic and adult zebrafish. Methods Mol Biol. 2012;843: 11-20.

56. Jiang J, Wakimoto H, Seidman JG, et al. Allele-specific silencing of mutant Myh6 transcripts in mice suppresses hypertrophic cardiomyopathy. Science 2013;342:111-4.