Поиск мутаций в генах PAX3, MITF, SOX10 и SNAI2 при синдроме Ваарденбурга в Якутии

Синдром Ваарденбурга (СВ) представляет собой редкое аутосомно-доминантное заболевание с варьирующими фенотипическими проявлениями и гетерогенным генетическим контролем, характеризующееся потерей слуха и нарушениями пигментации кожи, волос и радужной оболочки глаз. В Якутии было исследовано 514 пациентов с врожденными нарушениями слуха из 484 семей. В двух семьях было выявлено три пациента с фенотипами, соответствующими СВ. Частота СВ среди пациентов с врожденными нарушениями слуха в Якутии составила 0,62% (3/484). Для поиска молекулярно-генетических причин СВ у данных пациентов проведено секвенирование по Сэнгеру кодирующих фрагментов генов, связанных с этим синдромом: РАХ3, MITF, SOX10 и SNAI2 . В результате молекулярно-генетического анализа у двух членов одной семьи (у отца и дочери) с фенотипом СВ I типа были найдены синонимичные гетерозиготные замены: у дочери - с.804C>T (p.Asn268Asn) в гене PAX3 (экзон 6) и у ее отца - с.927C>T (p.His309His) в гене SOX10 (экзон 5), которые, вероятнее всего, не имеют клинического значения. У одного пациента из другой семьи с фенотипом СВ II типа в экзоне 8 гена MITF обнаружена ранее известная в ассоциации с данным синдромом гетерозиготная транзиция с.772C>T, которая приводит к образованию преждевременного стоп-кодона (p.Arg259*), терминирующего трансляцию транскрипционного фактора меланоцитов MITF . Выявлено, что обнаруженный в Якутии пациент, имеющий нонсенс-мутацию с.772C>T (p.Arg259*) в гене MITF, характеризуется редким фенотипом СВ II типа: врожденная односторонняя потеря слуха (глухота слева, слух в пределах нормы справа) и односторонняя гетерохромия радужной оболочки глаз (правый глаз темно-карий, левый - бриллиантовый синий). Полученные результаты подтверждают ассоциацию мутаций гена MITF с СВ II типа и расширяют сведения о фенотипической вариабельности данного синдрома.

Синдром Ваарденбурга, PAX3, MITF, SOX10, SNAI2, Якутия, Восточная Сибирь, Waardenburg syndrome, Yakutia, Eastern Siberia, Russia

1. Тарская Л.А., Зинченко Р.А., Ельчинова Г.И. и др. Структура и разнообразие наследственной патологии в Республике Саха (Якутия) //. 2004. - Т. 40. -. - С.1530-1539. Tarskaia L.A., Zinchenko R.A., El’chinova G.I. et al. [The structure and diversiity of hereditary pathology in Sakha Republic (Yakutia)]. // 2004. V.40. No.11. P1530-1539.

2. Arias S., Mota M. Apparent non-penetrance for dystopia in Waardenburg syndrome type 1 with some hints on the diagnosis of dystopia canthorum. // J. Genet. Hum. 1978. V.26. Issue 2. P.103-31.

3. Bertolotto C., Busca R., Abbe P. et al. Different cis-acting elements are involved in the regulation of TRP1 and TRP2 promoter activities by cyclic AMP: pivotal role of M boxes (GTCATGTGCT) and of microphthalmia. // Mol. Cell. Biol. 1998. V.18. Issue 2. P.694-702. doi: 10.1128/MCB.18.2.694

4. Farrer L.A., Grundfast K.M., Amos J. et al. Waardenburg syndrome (WS) type I is caused by defects at multiple loci, one of which is near ALPP on chromosome 2: First report of the WS consortium. // Am. J. Hum. Genet. 1992. V.50. Issue 5. P.902-913.

5. Grill C., Bergsteinsdоttir K., Ogmundsdоttir M.H. et al. MITF mutations associated with pigment deficiency syndromes and melanoma have different effects on protein function. // Hum. Mol. Genet. 2013. T.1. V.22. Issue21. P.4357-4367. doi: 10.1093/hmg/ddt285

6. Hodgkinson C.A., Nakayama A., Li H. et al. Mutation at the an ophthalmic white locus in Syrian hamsters: haploinsuficiency in the Mitf gene mimics human Waardenburg syndrome type 2. // Hum. Mol. Genet. 1998. V.7. Issue 4. P.703-708.

7. Liu X.Z., Newton V.E., Read A.P. Waardenburg syndrome type II: phenotypic findings and diagnostic criteria. // Am. J. Med. Genet. 1995. V.55. Issue 1. P.95-100. doi: 10.1002/ajmg.1320550123

8. Nayak C.S., Isaacson G. Worldwide distribution of Waardenburg syndrome. // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 2003. V.112. P.817-820. doi:

9. Nobukuni Y., Watanabe A., Takeda K. et al. Analyses of loss-of-function mutations of the MITF gene suggest that haploinsufficiency is a cause of Waardenburg syndrome type 2A. // Am. J. Hum. Genet. 1996. V.59. Issue 1. P.76-83.

10. Read A.P., Newton V.E. Waardenburg syndrome. // J. Med. Genet. 1997. V.34. Issue 8. P.656-665. doi: 10.1136/jmg.34.8.656

11. Reed W.B., Stone V.M., Boder E., Ziprkowski L. Pigmentary disorders in association with congenital deafness. // Arch. Dermatol. 1967. V.95. Issue 2. P.176-186. doi:10.1001/archderm.1967.01600320032005

12. Song J., Feng Y., Acke F.R. et al. Hearing loss in Waardenburg syndrome: a systematic review. // Clin. Genet. 2016. V.89. Issue 4. P.416-425. doi:10.1111/cge.12631

13. Tassabehji M., Newton V.E., Liu X.Z. et al. The mutational spectrum in Waardenburg syndrome. // Hum. Molec. Genet. 1995. V.4. Issue 11. P. 2131-2137. doi.org/10.1093/hmg/4.11.2131

14. Waardenburg P.J. A new syndrome combining developmental anomalies of the eyelids, eyebrows and nose root with pigmentary defects of the iris and head hair and with congenital deafness. // Am. J. Hum. Genet. 1951. V.3. Issue 3. P.195-253.

15. Yang S., Dai P., Liu X. et al. Genetic and phenotypic heterogeneity in Chinese patients with Waardenburg syndrome type II. // PLoS One. 2013 Oct 23;8(10):e77149. doi: 10.1371/journal.pone.0077149

16. Yasumoto K., Yokoyama K., Shibata K. et al. Microphthalmia-associated transcription factor as a regulator for melanocyte-specific transcription of the human tyrosinase gene. // Mol. Cell. Biol. 1994. V.15. Issue 3. P.1833. doi: 10.1128/MCB.14.12.8058

17. The 1000 Genomes Project Consortium A global reference for human genetic variation // Nature. 2015. Vol.526(7571). P.68-74. doi: 10.1038/nature15393

18. Sherry ST, Ward M, Sirotkin K. dbSNP-database for single nucleotide polymorphisms and other classes of minor genetic variation. Genome Res. 1999 Aug;9(8):677-9. PMID: 10447503

19. Lek M, Karczewski KJ, Minikel EV, Samocha KE, Banks E, Fennell T et al; Exome Aggregation Consortium. Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans. Nature. 2016 Aug 18;536(7616):285-91. doi: 10.1038/nature19057