Preview

Медицинская генетика

Расширенный поиск
Доступ открыт Открытый доступ  Доступ закрыт Только для подписчиков

MLPA-анализ генов ССМ у больных с различными формами кавернозных мальформаций ЦНС в российской популяции

https://doi.org/ 10.25557/2073-7998.2018.12.52-58

Полный текст:

Аннотация

Мутации в генах ССМ , обусловливающие образование кавернозных мальформаций (КМ), активно изучаются и их список постоянно пополняется. Анализ мутаций в генах ССМ проводится, как правило, двумя основными подходами: мультиплексной лигазозависимой амплификацией (MLPA) - для поиска крупных делеций/вставок, и секвенированием экзонов - для поиска мутаций, приводящих к аминокислотным заменам, появлению преждевременной терминации трансляции, сдвигам рамки считывания и нарушению сплайсинга. На основе этих данных создаются более дешевые диагностические тест-системы, позволяющие выявлять мутантные аллели с целью предсказания возможного возникновения и развития церебральных каверном. Цель работы. Определение крупных делеций в генах ССМ , ассоциированных с формированием церебральных КМ, у больных со спорадической и наследственной формами заболевания в российской популяции. Материал и методы. Генетические исследования выполнены у 92 больных: 45 - с наследственной формой заболевания, 2 - с условно доказанными семейными каверномами и 45 - со спорадическими каверномами, а также у 10 здоровых родственников. Во всех случаях выполнен поиск крупных мутаций методом MLPA. Результаты. В 10 образцах выявлены крупные перестройки в одном из генов ССМ ( ССМ1, ССМ2, ССМ3 ), в том числе у 1 больного с условно семейной формой КМ и у 3 - со спорадической формой. Из семи выявленных мутаций четыре ранее не были описаны. Выявлены две делеции в гене ССМ3 [PDCD10], для которого подобные мутации пока не были описаны. Соотношение мутаций в генах CCM1, CCM2 и CCM3 составило 40%, 30% и 30% соответственно. Наиболее агрессивное клиническое течение отмечено у больных с мутациями в гене ССМ3 . Выводы. Проведенный анализ показал, что крупные делеции в генах ССМ достаточно распространены у больных со спорадической и наследственной формами заболевания в российской популяции и составили примерно 11% от исследованной выборки. Выявлены новые мутации, ранее не описанные в других популяциях.

Об авторах

Е. С. Булыгина
Национальный Исследовательский Центр «Курчатовский институт»
Россия


О. Б. Белоусова
ФГАУ «Национальный Медицинский Исследовательский Центр нейрохирургии имени акад. Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия


С. В. Цыганкова
Национальный Исследовательский Центр «Курчатовский институт»
Россия


Д. Н. Окишев
ФГАУ «Национальный Медицинский Исследовательский Центр нейрохирургии имени акад. Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия


А. В. Недолужко
Национальный Исследовательский Центр «Курчатовский институт»
Россия


Е. Б. Прохорчук
ФИЦ «Фундаментальные основы биотехнологии» Российской академии наук
Россия


К. Г. Скрябин
Национальный Исследовательский Центр «Курчатовский институт»; ФИЦ «Фундаментальные основы биотехнологии» Российской академии наук
Россия


А. Н. Коновалов
ФГАУ «Национальный Медицинский Исследовательский Центр нейрохирургии имени акад. Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия


Список литературы

1. Hayman LA, Evans RA, Ferrell RE, Fahr LM, Ostrow P, Riccardi VM. Familial cavernous angiomas: natural history and genetic study over a 5-year period. Am J Med Genet. 1982 Feb;11(2):147-60. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.1320110205

2. Bicknell JM, Carlow TJ, Kornfeld M, Stovring J, Turner P. Familial cavernous angiomas. Arch Neurol. 1978 Nov;35(11):746-9. doi: https://doi.org/10.1001/archneur.1978.00500350050010

3. Sahoo T, Johnson EW, Thomas JW, Kuehl PM, Jones TL, Dokken CG, Touchman JW, Gallione CJ, Lee-Lin SQ, Kosofsky B, Kurth JH, Louis DN, Mettler G, Morrison L, Gil-Nagel A, Rich SS, Zabramski JM, Boguski MS, Green ED, Marchuk DA. Mutations in the gene encoding KRIT1, a Krev-1/rap1a binding protein, cause cerebral cavernous malformations (CCM1). Hum Mol Genet. 1999 Nov;8(12):2325-33. doi: https://doi.org/10.1093/hmg/8.12.2325

4. Liquori CL, Berg MJ, Siegel AM, Huang E, Zawistowski JS, Stoffer T, Verlaan D, Balogun F, Hughes L, Leedom TP, Plummer NW, Cannella M, Maglione V, Squitieri F, Johnson EW, Rouleau GA, Ptacek L, Marchuk DA. Mutations in a gene encoding a novel protein containing a phosphotyrosine-binding domain cause type 2 cerebral cavernous malformations. Am J Hum Genet. 2003 Dec;73(6):1459-64. Epub 2003 Nov 17. doi: https://doi.org/10.1086/380314

5. Denier C, Goutagny S, Labauge P, Krivosic V, Arnoult M, Cousin A, Benabid AL, Comoy J, Frerebeau P, Gilbert B, Houtteville JP, Jan M, Lapierre F, Loiseau H, Menei P, Mercier P, Moreau JJ, Nivelon-Chevallier A, Parker F, Redondo AM, Scarabin JM, Tremoulet M, Zerah M, Maciazek J, Tournier-Lasserve E; Sociеtе Franсaise de Neurochirurgie. Mutations within the MGC4607 gene cause cerebral cavernous malformations. Am J Hum Genet. 2004 Feb;74(2):326-37. Epub 2004 Jan 22. doi: https://doi.org/10.1086/381718

6. Bergametti F, Denier C, Labauge P, Arnoult M, Boetto S, Clanet M, Coubes P, Echenne B, Ibrahim R, Irthum B, Jacquet G, Lonjon M, Moreau JJ, Neau JP, Parker F, Tremoulet M, Tournier-Lasserve E; Sociеtе Franсaise de Neurochirurgie. Mutations within the programmed cell death 10 gene cause cerebral cavernous malformations. Am J Hum Genet. 2005 Jan;76(1):42-51. Epub 2004 Nov 12. doi: https://doi.org/10.1086/426952

7. Penco S, Ratti R, Bianchi E, Citterio A, Patrosso MC, Marocchi A, Tassi L, La Camera A, Collice M. Molecular screening test in familial forms of cerebral cavernous malformation: the impact of the Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification approach. Neurosurg. 2009 May;110(5):929-34. doi: https://doi.org/10.3171/2008.8.17640.

8. Liquori CL, Berg MJ, Squitieri F, Leedom TP, Ptacek L, Johnson EW, Marchuk DA. Deletions in CCM2 are common cause of cerebral cavernous malformations. Am J Hum Genet. 2007 Jan;80(1):69-75. Epub 2006 Nov 14. doi: https://doi.org/10.1086/510439

9. D’Angelo R1, Marini V, Rinaldi C, Origone P, Dorcaratto A, Avolio M, Goitre L, Forni M, Capra V, Alafaci C, Mareni C, Garrе C, Bramanti P, Sidoti A, Retta SF, Amato A. Mutation analysis of CCM1, CCM2 and CCM3 genes in a cohort of Italian patients with cerebral cavernous malformation. Brain Pathol. 2011 Mar;21(2):215-24. Epub 2010 Oct 4. doi: https://doi.org/10.1111/j.1750-3639.2010.00441.x

10. Mondjar R., Solano F., Rubio R., Delgado M., Perez-Sempere A., Gonzalez-Meneses A., Vendrell T., Izquierdo G., Martinez-Mir A., Lucas M. Mutation Prevalence of Cerebral Cavernous Malformation Genes in Spanish Patients. PloS one 2014, 9; e86286. PLoS One. 2014 Jan 23;9(1):e86286. eCollection 2014. doi: https://10.1371/journal.pone.0086286

11. Боринская СА, Хуснутдинова ЭК. Этногеномика: история с географией. Человек. 2002; 1:19-30.

12. Лимборская СА, Хуснутдинова ЭК, Балановская ЕВ. Этногеномика и геногеография народов Восточной Европы. М.: Наука, 2002.

13. Maiuri F, Cappabianca P, Gangemi M, De Caro Mdel B, Esposito F, Pettinato G, de Divitiis O, Mignogna C, Strazzullo V, de Divitiis E. Clinical progression and familial occurrence of cerebral cavernous angiomas: the role of angiogenic and growth factors. Neurosurg Focus. 2006 Jul15;21(1):e3. doi: http://dx.doi.org/10.3171/foc.2006.21.1.4

14. Gaetzner S, Stahl S, Surucu O, Schaafhausen A, Halliger-Keller B, Bertalanffy H, Sure U, Felbor U. CCM1 gene deletion identified by MLPA in cerebral cavernous malformation. Neurosurg Rev. 2007 Apr;30(2):155-9; discussion 159-60. Epub 2006 Dec 23. doi: https://doi.org/10.1007/s10143-006-0057-1

15. Felbor U, Gaetzner S, Verlaan DJ, Vijzelaar R, Rouleau GA, Siegel AM. Large germline deletions and duplication in isolated cerebral cavernous malformation patients. Neurogenetics. 2007 Apr;8(2):149-53. Epub 2007 Jan 9. doi: https://doi.org/10.1007/s10048-006-0076-7

16. Мационис АЭ, Петров АВ, Горелик МЗ, Завалишина ЛЭ. Исследование численных нарушений генов при раке молочной железы методом мультиплексной лигазозависимой амплификации зондов. Архив патологии. 2014;76(4):15-17.

17. Гусина АА, Мясников СО, Гусина НБ. Метод мультиплексной амплификации лигированных зондов в диагностике синдрома Марфана. Медицинская генетика. 2018; 17 (4): 37-41. doi: https://doi.org/10.25557/2073-7998.2018.04.37-41

18. Lai KK, Lo IF, Tong TM, Cheng LY, Lam ST. Detecting exon deletions and duplications of the DMD gene using Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA). Clin Biochem. 2006 Apr;39(4):367-72. Epub 2006 Jan 17. doi: https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2005.11.019

19. Denier C, Labauge P, Bergametti F, Marchelli F, Riant F, Arnoult M, Maciazek J, Vicaut E, Brunereau L, Tournier-Lasserve E; Sociеtе Franсaise de Neurochirurgie. Genotype-phenotype correlations in cerebral cavernous malformations patients. Ann Neurol. 2006 Nov;60(5):550-6. doi: https://doi.org/10.1002/ana.20947

20. Maiuri F, Cappabianca P, Gangemi M, De Caro Mdel B, Esposito F, Pettinato G, de Divitiis O, Mignogna C, Strazzullo V, de Divitiis E. Clinical progression and familial occurrence of cerebral cavernous angiomas: the role of angiogenic and growth factors. Neurosurg Focus. 2006 Jul 15;21(1):e3. doi: https://doi.org/10.3171/foc.2006.21.1.4

21. Nikoubashman O, Wiesmann M, Tournier-Lasserve E, Mankad K, Bourgeois M, Brunelle F, Sainte-Rose C, Wiesmann M, Zerah M, Di Rocco F. Natural history of cerebral dot-like cavernomas. Clin Radiol. 2013 Aug;68(8):e453-9. Epub 2013 May 8. doi: https://doi.org/10.1016/j.crad.2013.02.010


Для цитирования:


Булыгина Е.С., Белоусова О.Б., Цыганкова С.В., Окишев Д.Н., Недолужко А.В., Прохорчук Е.Б., Скрябин К.Г., Коновалов А.Н. MLPA-анализ генов ССМ у больных с различными формами кавернозных мальформаций ЦНС в российской популяции. Медицинская генетика. 2018;17(12):52-58. https://doi.org/ 10.25557/2073-7998.2018.12.52-58

For citation:


Boulygina E.S., Belousova O.B., Tsygankova S.V., Okishev D.N., Nedoluzhko A.V., Prohorchuk E.B., Skryabin K.G., Konovalov A.N. MLPA-analysis of the CCM genes in patients with various forms of Cerebral Cavernous Malformations of the CNS in Russian Federation. Medical Genetics. 2018;17(12):52-58. (In Russ.) https://doi.org/ 10.25557/2073-7998.2018.12.52-58

Просмотров: 59


ISSN 2073-7998 (Print)