Preview

Медицинская генетика

Расширенный поиск
Том 17, № 3 (2018)

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

3-7 208
Аннотация
Сателлитная ДНК формирует протяженные области повторов внутри гетерохроматиновых районов хромосом, составляя значительную часть, так называемого, «некодирующего компонента» генома эукариот. Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что некодирующая РНК, транскрибируемая с последовательностей сателлитной ДНК, нить- и тканеспецифична, а её транскрипция зависит от типа клеток, стадии клеточного цикла или развития, клеточной дифференцировки, может быть индуцирована различными стрессовыми воздействиями и наблюдается при канцерогенезе. Особый интерес в связи с этим представляет изучение транскрипции сателлитной ДНК человека, РНК транскрипты которой, могут участвовать в процессах имплантации и раннего эмбрионального развития, а также в регуляции работы эмбрионального генома. В статье описывается общая характеристика сателлитной ДНК человека, приводятся данные литературы относительно транскрипционной активности сателлитных последовательностей ДНК, а также функций образующихся транскриптов. Приведены собственные данные относительно транскрипционной активности сателлита 3 хромосомы 1 в эмбриональных и экстраэмбриональных тканях человека.

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

8-12 111
Аннотация
В настоящем исследовании в группе спонтанных абортусов I триместра беременности с нормальным кариотипом проведён анализ индекса метилирования импринтированных генов GNAS ( NESP55 ) и GRB10 . Исследование выполнено с использованием образцов экстраэмбриональной мезодермы 47 спонтанных абортусов и 45 индуцированных абортусов, составивших контрольную группу. Показано статистически значимое увеличение индекса метилирования импринтированного гена NESP55 и снижение индекса метилирования гена GRB10 у спонтанных абортусов. Исходя из функции исследуемых импринтированных генов можно предположить, что увеличение индекса метилирования гена NESP55 и его снижение в GRB10 могли усиливать подавление роста эмбриона и привести к остановке его развития.
13-17 151
Аннотация
Атеросклероз - многофакторное возрастзависимое заболевание с определенным вкладом эпигенетических факторов. Снижение общего уровня метилирования ДНК, оцененного по метилированию ретротранспозона LINE-1, в лейкоцитах крови ассоциировано с риском осложнений атеросклероза, но недостаточно изучен эпигенетический статус LINE-1 в очаге поражения - стенке артерии. Цель - анализ вариабельности общего уровня метилирования ДНК (оцененного по метилированию ретротранспозона LINE-1) в клетках крови и сонных артерий при атеросклерозе у человека. Оценка метилирования LINE-1 в клетках сонных артерий, пораженных атеросклерозом, и лейкоцитах крови тех же пациентов (n = 92), а также лейкоцитах крови здоровых индивидов сопоставимого возраста (n = 60) выполнена методом бисульфитного пиросеквенирования. Общий уровень метилирования ДНК по элементу LINE-1 в лейкоцитах крови был ниже у пациентов с клинически выраженным атеросклерозом сонных артерий (66,2%) по сравнению со здоровыми индивидами (68,2%; p<0,05). В клетках сонных артерий, пораженных атеросклерозом, наблюдалось более выраженное снижение уровня метилирования LINE-1 относительно того же показателя в лейкоцитах крови (64,8% против 66,2% соответственно, p<0,05). Уровень метилирования LINE-1 обратно коррелировал c хронологическим возрастом в группе здоровых индивидов, а также с индексом массы тела и коэффициентом атерогенности у здоровых лиц и пациентов с выраженным атеросклерозом сонных артерий. Снижение общего уровня метилирования ДНК, оцененного по метилированию ретротранспозона LINE-1, в лейкоцитах крови и клетках артерий связано с клинически выраженным атеросклерозом сонных артерий и его факторами риска.
18-22 93
Аннотация
Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из самых распространенных опухолей среди мужчин. Цель проведенного исследования заключалась в изучении экспрессии транскрипционного фактора Brn-3a, AR, ERa в процессах развития РПЖ в связи с уровнем активации сигнального пути AKT/m-TOR, наличием инвазии в семенные пузырьки и степенью дифференцировки опухоли. В исследование было включено 50 больных местно-распространенным РПЖ, прошедших стандартное лечение в клиниках НИИ онкологии Томского НИМЦ. Определение уровня экспрессии генов Brn-3a, AR, ERa, и компонентов сигнального пути AKT/m-TOR проводили методом ПЦР в реальном времени. Показана ассоциация увеличения экспрессии ядерного белка Brn-3a с развитием РПЖ, что связано с возрастанием уровня ERa и активацией сигнального каскада AKT/m-TOR. При этом инвазия опухоли происходит при высоких уровнях мРНК стероидных рецепторов и PTEN, а также низкой экспрессии m-TOR. Выявлены связи между индексом Глисона и уровнем мРНК изучаемых молекулярных маркеров. Снижение экспрессии AKT, GSK-3b на фоне возрастания уровня мРНК 4E-BP1 наблюдалось по мере снижения степени дифференцировки опухоли. Такие измерения происходили на фоне гиперэкспрессии фосфатазы PTEN. Представленные факты, отражающие особенности изменений биологических свойств опухоли, вероятно, могут составлять основу создания молекулярной панели для оценки развития и прогрессирования заболевания
23-29 109
Аннотация
Каждый сотый новорожденный имеет порок сердца, и в 10% случаев они являются причиной младенческой смертности. Генетические изменения могут стать основой возникновения сердечно-сосудистых аномалий. У части пациентов с врожденными пороками сердца, сопровождающимися экстракардиальной патологией, могут быть выявлены патогенные вариации числа копий ДНК. В настоящем исследовании 15 пациентам в возрасте от 1 месяца до 4 лет, перенесшим оперативное лечение по поводу врожденного порока сердца, был проведен полногеномный анализ с использованием ДНК-микрочипов высокого разрешения SurePrint G3 Human Genome CGH Microarray Kit, 8х60K. Все пациенты имели экстракардиальную патологию. У 7 из 15 (46%) детей выявлены патогенные и вероятно патогенные вариации числа копий ДНК: у 4 пациентов диагностирован синдром микроделеции 22q11.2, по одному пациенту имели синдромы микроделеции 7q11.23 и микроделеции 1p36, еще один пациент имел микродупликацию в регионе 20p13. Полученные данные свидетельствуют о том, что aCGH отличается высокой диагностической ценностью при выявлении геномного дисбаланса у детей с врожденными пороками сердца и экстракардиальной патологией.
30-33 109
Аннотация
Предполагается, что вариации числа копий участков ДНК (copy number variation, CNV) могут вносить вклад в формирование генетической структуры многофакторных заболеваний, тем самым объясняя определенную долю их наследуемости. Вместе с тем, поиск CNV у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) с использованием матричной сравнительной геномной гибридизации (array comparative genome hybridization, aCGH) ранее не проводился. Цель исследования заключалась в оценке спектра и характеристике CNV у больных с ИБС с использованием технологии aCGH. Скрининг CNV выполнен с применением высокоразрешающих микрочипов SurePrint G3 Human CGH+SNP 2x400 K (Agilent Technologies). Тестируемые образцы ДНК получены из лейкоцитов периферической крови мужчин с ИБС (n = 10). В качестве референсной использовалась ДНК мужчины европейского происхождения (Agilent Euro Male, Agilent Technologies). Всего в лейкоцитах идентифицировано 90 CNV, среди них - 72 (80%) содержат гены, белковые продукты которых участвуют в иммуновоспалительном ответе, обеспечивают функционирование обонятельных рецепторов, а также ферментов метаболизма. Гены, картированные в области CNV в хромосомных субсегментах 1p22.2 ( GBP3 ), 1p21.1 ( AMY2B ) и 22q11.23 ( GSTT1, LOC391322 ), ранее были связаны с атеросклерозом и его факторами риска.
34-42 203
Аннотация
В настоящее время продолжается активный поиск генетических предикторов привычного невынашивания беременности (ПНБ), являющегося одной из наиболее важных проблем, оказывающих отрицательное воздействие на репродуктивное здоровье женщины и обусловливающих высокие показатели перинатальной заболеваемости и смертности. Поскольку невынашивание беременности рассматривается большинством авторов как многофакторное состояние, то ген-генные взаимодействия могут играть важную роль в этиологии данного заболевания, являясь одним из источников его «недостающей наследуемости» («missing heritability»). В связи с этим, целью представленной работы являлся анализ ассоциации с ПНБ полиморфных вариантов генов ангиогенеза и эндотелиальной дисфункции, а также поиск межгенных взаимодействий, играющих значимую роль в формировании генетической предрасположенности к данной патологии. Показано, что в качестве генетических факторов, ассоциированных с предрасположенностью к данной патологии в русской этнической группе можно выделить аллели 677T гена MTHFR и 894T гена NOS3 , а также генотипы 936CT и 936TT гена VEGF . Продемонстрирована значимая роль аддитивного и эпистатического эффектов межгенных взаимодействий изученных полиморфных вариантов генов SERPINE-1 , ACE , NOS3 , MTHFR и VEGF в формировании генетической архитектуры ПНБ. Полученные результаты свидетельствуют о более высокой информативности оценки риска развития невынашивания беременности при анализе комбинации генотипов нескольких аллельных вариантов по сравнению с данными, полученными на уровне отдельных полиморфных маркеров.
43-48 93
Аннотация
Фибротические процессы, протекающие в разных органах и тканях и приводящие к формированию органной недостаточности, характеризуются многими общими чертами. Однако патогенетическая значимость и генетическая составляющая, детерминирующая фиброгенез при различных патологических состояниях, может иметь как общие, так и ярко выраженные специфические особенности. Цель настоящего исследования заключалась в оценке общности и специфичности генетической компоненты подверженности заболеваниям, характеризующимся фибротической трансформацией различных органов: почек при сахарном диабете 1-го типа (СД1) и печени при хроническом вирусном гепатите С (ХВГС). Выборка пациентов с ХВГС включала 184 человека (71% мужчин, 29% женщин; средний возраст 40,2 ± 13,9 года). Группа больных СД1 составила 285 человек (47% мужчин и 53% женщин; средний возраст 25,27 ± 12,6 года). Контрольная группа представляла собой популяционную выборку (n = 285, 54% мужчин и 46% женщин, средний возраст 56,7 ± 8,4 года). Генотипирование 48 SNP выполнено методом масс-спектрометрии на приборе Sequenom MassARRAY® (США). Статистическая обработка данных проводилась в программной среде R с использованием стандартного пакета «stats». Выявлено, что предрасполагающими к развитию СД1 являлись генотипы: AA rs3765124 гена ADAMDEC1 (OR = 1,52 (1,01-2,28), р = 0,004); TT rs1007856 гена ITGB5 (OR = 1,86 (1,20-2,90), р = 0,040); CC rs20579 гена LIG1 (OR = 1,86 (1,20-2,90), p = 0,008); GG rs1143674 гена ITGA4 (OR = 2,06 (1,29-3,29), p = 0,002); AA rs679620 гена MMP3 (OR = 2,03 (1,19-3,47), p = 0,008); аллель C полиморфного варианта rs12980602 гена IFNL2 (OR = 1,49 (1,04-2,14), p = 0,029) и аллель С rs4986819 гена PARP4 (OR = 1,5 2 (1,01-2,28), p = 0,044). При сравнении полученных результатов с данными по частотам изученных SNP у больных ХВГС, показано, что общими маркерами, вносящими вклад в предрасположенность к ХВГС и СД1, являлись SNP генов ADAMDEC1 (rs3765124), ITGB5 (rs1007856), MMP3 (rs679620) и LIG1 (rs20579). Ассоциации имели однонаправленный характер, поскольку одни и те же аллели и генотипы вносили вклад в риск развития как ХВГС, так и СД1. Таким образом, заболевания, сопровождающиеся фибротической трансформацией различных органов, характеризуются наличием общей компоненты среди всего генетического ландшафта, определяющего подверженность к данным патологиям. Из числа общих генов, вносящих вклад в развитие ХВГС и СД1, белковые продукты генов ADAMDEC1 , ITGB5 и MMP3 вовлечены в метаболизм экстрацеллюлярного матрикса и непосредственно участвуют в процессах фиброгенеза.
49-54 264
Аннотация
Несмотря на высокую частоту репродуктивных потерь, характерную для человека, вариации числа копий участков ДНК (CNVs) как одна из возможных причин невынашивания беременности остаются малоизученными. В связи с этим целью настоящего исследования являлся анализ CNVs при анэмбрионии и неразвивающейся беременности. Исследовано 29 образцов внезародышевых тканей спонтанных абортусов первого триместра беременности, полученных от женщин с диагнозом анэмбриония , и 18 образцов тканей, полученных от женщин с диагнозом неразвивающаяся беременность . Идентификация CNVs проведена методом матричной сравнительной геномной гибридизации (aCGH) на ДНК-микрочипах высокого разрешения. Выявлено 299 CNVs при анэмбрионии и 132 CNVs при неразвивающейся беременности. Некоторые потенциально патогенетически значимые CNVs были верифицированы методом ПЦР в реальном времени. При анэмбрионии выявлено 19 (54,3%) потенциально патогенетически значимых микроделеций и 16 (45,7%), микродупликаций, в то время как при неразвивающейся беременности в обследованной нами выборке обнаружены исключительно микродупликации хромосомных участков.

КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ

55-57 209
Аннотация
Представлено клиническое описание редкого наследственного заболевания обмена аминокислот, относящегося к группе органических ацидурий, - 3-гидрокси-3-метилглутаровой ацидурии, которое определяется дефицитом митохондриального фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА лиазы. Болезнь у пациента манифестировала на третьи сутки жизни тоническими судорогами с нарушением кислотно-основных показателей. На фоне медикаментозной коррекции в отделении реанимации и интенсивной терапии в течение 36 часов состояние больного было стабилизировано, судороги купированы. При проведении тандемной масс-спектрометрии в крови обнаружен повышенный уровень 3-гидрокси-изовалерил-2-метил-3-гидрокси-бутилкарнитина. Определение органических кислот в моче больного показало повышение концентраций дикарбоновых кислот, которое характерно для наследственного заболевания обмена веществ 3-гидрокси-3-метилглутаровой ацидурии. При частичном анализе гена HMGCL в экзоне 5 определена мутация NM_00019 с.C392TS131L в гомозиготном состоянии, не описанная ранее в литературе. У отца и матери пробанда данная мутация обнаружена в гетерозиготном состоянии. На основании молекулярно-генетического диагноза семье даны рекомендации по пренатальной диагностике.


ISSN 2073-7998 (Print)