Роль генов ангиогенеза и эндотелиальной дисфункции в формировании структуры наследственной предрасположенности к привычному невынашиванию беременности

В настоящее время продолжается активный поиск генетических предикторов привычного невынашивания беременности (ПНБ), являющегося одной из наиболее важных проблем, оказывающих отрицательное воздействие на репродуктивное здоровье женщины и обусловливающих высокие показатели перинатальной заболеваемости и смертности. Поскольку невынашивание беременности рассматривается большинством авторов как многофакторное состояние, то ген-генные взаимодействия могут играть важную роль в этиологии данного заболевания, являясь одним из источников его «недостающей наследуемости» («missing heritability»). В связи с этим, целью представленной работы являлся анализ ассоциации с ПНБ полиморфных вариантов генов ангиогенеза и эндотелиальной дисфункции, а также поиск межгенных взаимодействий, играющих значимую роль в формировании генетической предрасположенности к данной патологии. Показано, что в качестве генетических факторов, ассоциированных с предрасположенностью к данной патологии в русской этнической группе можно выделить аллели 677T гена MTHFR и 894T гена NOS3 , а также генотипы 936CT и 936TT гена VEGF . Продемонстрирована значимая роль аддитивного и эпистатического эффектов межгенных взаимодействий изученных полиморфных вариантов генов SERPINE-1 , ACE , NOS3 , MTHFR и VEGF в формировании генетической архитектуры ПНБ. Полученные результаты свидетельствуют о более высокой информативности оценки риска развития невынашивания беременности при анализе комбинации генотипов нескольких аллельных вариантов по сравнению с данными, полученными на уровне отдельных полиморфных маркеров.

привычное невынашивание беременности, однонуклеотидный полиморфный вариант, межгенные взаимодействия, эндотелиальная дисфункция, recurrent miscarriage, single nucleotide polymorphism, gene-gene interactions, endothelial dysfunction

1. Сидельникова ВМ, Сухих ГТ. Невынашивание беременности. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010. 534с.

2. Радзинский ВЕ, Соловьева АВ, Оленев АС. Невынашивание беременности. Что в перспективе? Репродуктивная медицина. 2014;3-4(20):8-10.

3. Rull K, Nagirnaja L, Laan M. Genetics of recurrent miscarriage: challenges, current knowledge, future directions. Frontiers in Genetics. 2012;3(34):1-13.

4. Sergi C, Al Jishi T, Walker M. Factor V Leiden mutation in women with early recurrent pregnancy loss: a meta-analysis and systematic review of the causal association. Arch Gynecol Obstet. 2015;291(3):671-679.

5. Kolte AM, Nielsen HS, Steffensen R, et al. Inheritance of the 8.1 ancestral haplotype in recurrent pregnancy loss. EvolMedPublicHealth. 2015;(1):325-331.

6. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины / Под ред. В. С. Баранова. СПб.: Изд-во Н-Л, 2009. 528с.

7. Shi X, Xie X, Jia Y, et al. Maternal genetic polymorphisms and unexplained recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis. Clin Genet. 2017 Feb;91(2):265-284.

8. Трифонова ЕА, Ганьжа ОА, Габидулина ТВ и др. Генетические факторы в развитии привычного невынашивания беременности: обзор данных мета-анализов. Акушерство и гинекология. 2017;(4):14-20.

9. Aschard H, Lutz S, Maus B, et al. Challenges and opportunities in genome-wide environmental interaction (GWEI) studies. Hum Genet. 2012 Oct;131(10):1591-613.

10. Nasr HB, Dimassi S, M’hadhbi R, et al. Functional G894T (rs1799983) polymorphism and intron-4 VNTR variant of nitric oxide synthase (NOS3) gene are susceptibility biomarkers of obesity among Tunisians. Obesity research & clinical practice. 2016;10(4):465-475.

11. Blasiak J, Smolarz B. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene 4G/5G promoter polymorphism is not associated with breast cancer. Acta Biochimica Polonica. 2000;47(1):191-199.

12. Kalita J, Somarajan BI, Kumar B, et al. A study of ACE and ADD1 polymorphism in ischemic and hemorrhagic stroke. Clinica chimica acta. 2011;412(7):642-646.

13. El-Aziz TAA, Mohamed RH. Influence of MTHFR C677T gene polymorphism in the development of cardiovascular disease in Egyptian patients with rheumatoid arthritis. Gene. 2017;610:127-132.

14. Barrett JC, Fry B, Maller J, et al. Haploview: analysis and visualization of LD and haplotype maps. Bioinformatics. 2005;21(2):263-265.

15. Ren A, Wang J. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and the risk of unexplained recurrent pregnancy loss: a meta-analysis. Fertil Steril. 2006;86(6):1716-1722.

16. Трифонова ЕА, Габидулина ТВ, Агаркова ТА и др. Гомоцистеин, полиморфизмы гена MTHFR и осложнения беременности. Акушерство и гинекология. 2011; 2: 8-15.

17. Cao Y, Xu J, Zhang Z, et al. Association study between methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and unexplained recurrent pregnancy loss: a meta-analysis. Gene. 2013; 514:105-111.

18. Chen H, Yang X, Lu M. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms and recurrent pregnancy loss in China: a systematic review and meta-analysis. Archives of Gynecology and Obstetrics. 2016;293(2):283-290.

19. Yousefian E, Kardi MT, Allahveisi A. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C polymorphism in iranian women with idiopathic recurrent pregnancy losses. Iranian Red Crescent Medical Journal. 2014;16(7):1-4.

20. Isaoglu U, Ulug P, Delibas IB, et al. The association between inherited thrombophilia and recurrent pregnancy loss in Turkish women. Clinical and Experimental Obstetrics and Gynecology. 2014;41(2):177-181.

21. Медянникова ИВ, Гудинова ЖВ. Распространенность генетических полиморфизмов, ассоциируемых с тромбогеморрагическими и сосудистыми осложнениями гестационного периода, в когорте беременных женщин российской популяции. Акушерство и гинекология. 2012;4:10-15.

22. Parveen F, Faridi RM, Alam S, et al. Genetic analysis of eNOS gene polymorphisms in association with recurrent miscarriage among North Indian women. Reproductive biomedicine online. 2011;23(1):124-131.

23. Pereza N, Peterlin B, Volk M, et al. A critical update on endothelial nitric oxide synthase gene variations in women with idiopathic recurrent spontaneous abortion: genetic association study, systematic review and meta-analyses. 2015;21(5):466-478.

24. Banerjee P, Ghosh S, Dutta M, et al. Identification of key contributory factors responsible for vascular dysfunction in idiopathic recurrent spontaneous miscarriage. PloS one. 2013;8(11):1-9.

25. Najafi T, Novin MG, Ghazi R, et al. Altered endometrial expression of endothelial nitric oxide synthase in women with unexplained recurrent miscarriage and infertility. Reproductive biomedicine online. 2012;25(4):408-414.

26. Su MT, Lin SH, Chen YC. Genetic association studies of angiogenesis- and vasoconstriction-related genes in women with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2011;17(6):803-12.

27. Cao Y, Zhang Z, Xu J, et al. Genetic association studies of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms in women with unexplained recurrent pregnancy loss: a systematic and meta-analysis. Mol Biol Rep. 2014;41(6):3981-3989.

28. Luo L, Li DH, Wei SG, et al. Polymorphisms in the endothelial nitric oxide synthase gene associated with recurrent miscarriage. Genetics and Molecular Research. 2013;12(3):3879-3886.

29. Shin SJ, Lee HH, Cha SH, Kim JH, et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms (? 786T> C, 4a4b, 894G> T) and haplotypes in Korean patients with recurrent spontaneous abortion. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 2010;152(1):64-67.

30. Zammiti W, Mtiraoui N, Mahjoub T. Lack of consistent association between endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms, homocysteine levels and recurrent pregnancy loss in Tunisian women. American journal of reproductive immunology. 2008;59(2):139-145.

31. Yang C, Fangfang W, Jie L, et al. Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion (I/D) polymorphisms and recurrent pregnancy loss: a meta-analysis. Journal of assisted reproduction and genetics. 2012;29(1):1167-1173.

32. Xu X, Du C, Li H, et al. Association of VEGF genetic polymorphisms with recurrent spontaneous abortion risk: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015; 10(4):e0123696.

33. Lee HH, Hong SH, Shin SJ, et al. Association study of vascular endothelial growth factor polymorphisms with the risk of recurrent spontaneous abortion. Fertility and sterility. 2010;93(4):1244-1247.

34. Traina E, Daher S, Moron AF, et al. Polymorphisms in VEGF, progesterone receptor and IL-1 receptor genes in women with recurrent spontaneous abortion. Journal of reproductive immunology. 2011;88(1):53-57.

35. Papazoglou D, Galazios G, Papatheodorou K, et al. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and idiopathic recurrent pregnancy loss. Fertility and sterility. 2005;83(4):959-963.

36. Lash GE, Cartwright JE, Whitley GS. The effects of angiogenic growth factors on extravillous trophoblast invasion and motility. Placenta. 1999;20:661-667.

37. Yalcintepe SA, Silan F, Hacivelioglu SO, et al. Fetal VEGF genotype is more important for abortion risk than mother genotype. International journal of molecular and cellular medicine. 2014;3(2):88-94.

38. Amirchaghmaghi E, Rezaei A, Moini A, et al. Gene expression analysis of VEGF and its receptors and assessment of its serum level in unexplained recurrent spontaneous abortion. Cell J. 2015;4(16):538-545.

39. Galazios G, Papazoglou D, Tsikouras P, et al. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and pregnancy. J Matern Fetal Neonatal Med. 2009;22(5):371-378.

40. Andraweera PH, Dekker GA, Roberts CT. The vascular endothelial growth factor family in adverse pregnancy outcomes. Human reproduction update. 2012;18(4):436-457.

41. Cordell HJ. Detecting gene-gene interactions that underlie human diseases. Nat Rev Genet. 2009 Jun;10(6):392-404.