Общность и специфичность генетической компоненты подверженности сахарному диабету первого типа и хроническому вирусному гепатиту С

Фибротические процессы, протекающие в разных органах и тканях и приводящие к формированию органной недостаточности, характеризуются многими общими чертами. Однако патогенетическая значимость и генетическая составляющая, детерминирующая фиброгенез при различных патологических состояниях, может иметь как общие, так и ярко выраженные специфические особенности. Цель настоящего исследования заключалась в оценке общности и специфичности генетической компоненты подверженности заболеваниям, характеризующимся фибротической трансформацией различных органов: почек при сахарном диабете 1-го типа (СД1) и печени при хроническом вирусном гепатите С (ХВГС). Выборка пациентов с ХВГС включала 184 человека (71% мужчин, 29% женщин; средний возраст 40,2 ± 13,9 года). Группа больных СД1 составила 285 человек (47% мужчин и 53% женщин; средний возраст 25,27 ± 12,6 года). Контрольная группа представляла собой популяционную выборку (n = 285, 54% мужчин и 46% женщин, средний возраст 56,7 ± 8,4 года). Генотипирование 48 SNP выполнено методом масс-спектрометрии на приборе Sequenom MassARRAY® (США). Статистическая обработка данных проводилась в программной среде R с использованием стандартного пакета «stats». Выявлено, что предрасполагающими к развитию СД1 являлись генотипы: AA rs3765124 гена ADAMDEC1 (OR = 1,52 (1,01-2,28), р = 0,004); TT rs1007856 гена ITGB5 (OR = 1,86 (1,20-2,90), р = 0,040); CC rs20579 гена LIG1 (OR = 1,86 (1,20-2,90), p = 0,008); GG rs1143674 гена ITGA4 (OR = 2,06 (1,29-3,29), p = 0,002); AA rs679620 гена MMP3 (OR = 2,03 (1,19-3,47), p = 0,008); аллель C полиморфного варианта rs12980602 гена IFNL2 (OR = 1,49 (1,04-2,14), p = 0,029) и аллель С rs4986819 гена PARP4 (OR = 1,5 2 (1,01-2,28), p = 0,044). При сравнении полученных результатов с данными по частотам изученных SNP у больных ХВГС, показано, что общими маркерами, вносящими вклад в предрасположенность к ХВГС и СД1, являлись SNP генов ADAMDEC1 (rs3765124), ITGB5 (rs1007856), MMP3 (rs679620) и LIG1 (rs20579). Ассоциации имели однонаправленный характер, поскольку одни и те же аллели и генотипы вносили вклад в риск развития как ХВГС, так и СД1. Таким образом, заболевания, сопровождающиеся фибротической трансформацией различных органов, характеризуются наличием общей компоненты среди всего генетического ландшафта, определяющего подверженность к данным патологиям. Из числа общих генов, вносящих вклад в развитие ХВГС и СД1, белковые продукты генов ADAMDEC1 , ITGB5 и MMP3 вовлечены в метаболизм экстрацеллюлярного матрикса и непосредственно участвуют в процессах фиброгенеза.

генетическая предрасположенность, гены фиброгенеза, хронический вирусный гепатит С, сахарный диабет первого типа, genetic predisposition, fibrogenesis genes, chronic hepatitis C, diabetes mellitus type 1

1. Гончарова ИА, Кучер АН, Тарасенко НВ и др. Разработка панели генетических маркёров фиброгенеза и оценка её информативности для русского населения г. Томска. Медицинская генетика. 2015;14(8(158):7-12.

2. Гончарова ИА, Назаренко МС, Тарасенко НВ и др. Генетические маркеры фиброгенеза при хроническом вирусном гепатите С. Медицинская генетика. 2016;15(12):29-36.

3. Li Y, Zhang Q, Liu Y,, et al. Hepatitis C virus activates Bcl-2 and MMP-2 expression through multiple cellular signaling pathways. Journal of Virology. 2012. 86(23): 12531-543.

4. Kadoglou NP, Daskalopoulou SS, Perrea D, Liapis CD, et al. Matrix metalloproteinases and diabetic vascular complications. Angiology. 2005. Feb;56(2):173-189.

5. Гончарова ИА, Тарасенко НВ, Макеева ОА, и др. Полиморфизм гена ADAMDEC1 и его вклад в развитие заболеваний, характеризующихся процессами фиброгенеза. Медицинская генетика. 2015. Т. 14. № 9 (159). С. 24-30.

6. Bohanes P, Yang D, Loupakis F, et al. Integrin genetic variants and stage-specific tumor recurrence in patients with stage II and III colon cancer. Pharmacogenomics J. 2015. Mar; 15(3): 226-234. doi: 10.1038/tpj.2014.66.

7. Azizian-Farsani F, Rafiei G, Saadat M. Impact of Sodium Arsenite on Chromosomal Aberrations With Respect to Polymorphisms of Detoxification and DNA Repair Genes. Int J Toxicol. 2014 Nov-Dec;33(6):518-522. doi: 10.1177/1091581814557953.

8. Gaymes TJ, Mohamedali AM, Patterson M, et al. Microsatellite instability induced mutations in DNA repair genes CtIP and MRE11 confer hypersensitivity to poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors in myeloid malignancies. Haematologica. 2013 Sep;98(9):1397-406. doi: 10.3324/haematol.2012.079251.

9. Sobczuk A, Poplawski T, Blasiak J. Polymorphisms of DNA repair genes in endometrial cancer. Pathol Oncol Res. 2012 Oct;18(4):1015-1020.

10. Лукманова ЛИ, Давлетшин РА, Юлдашев ВЛ и др. Поиск ассоциаций полиморфных вариантов генов XRCC1, XPD и XRCC3 с повышенным риском развития алкогольного гепатита. Медицинская генетика. 2011;9:31-35.

11. Jung SW, Park NH, Shin JW et al. Polymorphisms of DNA repair genes in Korean hepatocellular carcinoma patients with chronic hepatitis B: Possible implications on survival. J Hepatol. 2012 Sep;57(3):621-7. doi: 10.1016/j.jhep.2012.04.039.

12. Гончарова ИА, Макеева О.А, Голубенко М.В и др. Гены фиброгенеза в детерминации предрасположенности к инфаркту миокарда. Молекулярная биология. 2016;50(1):94-105.

13. Daugherty MD, Young JM, Kerns JA, Malik HS. Rapid evolution of PARP genes suggests a broad role for ADP-ribosylation in host-virus conflicts. PLoS Genet. 2014 May 29;10(5):e1004403. doi: 10.1371/journal.pgen.1004403.

14. Chen Y, Wang L, Xu H, et al. Exome capture sequencing reveals new insights into hepatitis B virus-induced hepatocellular carcinoma at the early stage of tumorigenesis. Oncol Rep. 2013 Oct;30(4):1906-12. doi: 10.3892/or.2013.2652.

15. Liu Y, Snow BE, Kickhoefer VA et al. Vault poly(ADP-ribose) polymerase is associated with mammalian telomerase and is dispensable for telomerase function and vault structure in vivo. Mol Cell Biol. 2004 Jun;24(12):5314-23.

16. Database GTExPortal [Electronic resource]: URL: http://www.gtexportal.org/home/gene/IFNL2 (accessed: 2016).

17. Torkamani A, Topol EJ, Schork NJ. Pathway analysis of seven common diseases assessed by genome-wide association. Genomics. 2008 Nov;92(5):265-272. doi: 10.1016/j.ygeno.2008.07.011.

18. Bluestone JA, Herold K, Eisenbarth G. Genetics, pathogenesis and clinical interventions in type 1 diabetes. Nature. 2010 Apr 29;464(7293):1293-1300.

19. Zhang AM, Ma K, Song Y. et al. Genetic polymorphisms of the IFNλ genes are associated with biochemical features in Han Chinese with HCV infection from Yunnan Province, China. Infect Genet Evol. 2014 Jan;21:161-165. doi: 10.1016/j.meegid.2013.11.013.

20. Aspord C, Rome S, Thivolet CJ. Early events in islets and pancreatic lymph nodes in autoimmune diabetes. Autoimmun. 2004. Jan; 23(1): 27-35. DOI:10.1016/j.jaut.2004.03.007.

21. Karamizadeh Z, Kamali Sarvestani E, Saki F, et al. Investigation of osteopontin levels and genomic variation of osteopontin and its receptors in Type 1 diabetes mellitus. J Endocrinol Invest. 2013. Nov; 36(11);1090-93. doi: 10.3275/9098.

22. Bailey SD, Xie C, Do R, et al. Variation at the NFATC2 locus increases the risk of thiazolidinedione-induced edema in the Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication (DREAM) study. Diabetes Care. 2010 Oct;33(10):2250-3. doi: 10.2337/dc10-0452.

23. Щёкотова АП, Котельникова ЛП, Мугатаров ИН, Федачук НН. Эндотелиальная дисфункция, воспаление и фиброз при гепатобилиарной патологии. Фундаментальные исследования. 2013. № 5-2. С. 451-455.

24. Boyd J, Luo B, Peri S, et al. Whole exome sequence analysis of serous borderline tumors of the ovary. Gynecol Oncol. 2013.Sep;130(3):560-4. doi: 10.1016/j.ygyno.2013.06.007.

25. Erdmann J, Willenborg C, Nahrstaedt J, et al. Genome-wide association study identifies a new locus for coronary artery disease on chromosome 10p11.23. Eur. Heart J. 2011. 32: 158-168. doi: 10.1093/eurheartj/ehq405.