В статье обобщены данные по клинико-экономической оценке программ массового неонатального скрининга на наследственные болезни обмена веществ (НБО). Обсуждаются разные подходы к их клинико-экономической оценке эффективности, влияние внедрения программ расширенного скрининга методом тандемной масс-спектрометрии на бюджет.

Представлен нозологический спектр моногенных наследственных болезней (МНБ) в трех районах Республики Северная Осетия Алания (РСОА) - Правобережном, Ардонском и Кировском, общей численностью 119 590 человек. Обследовано все население районов по протоколу генетико-эпидемиологических исследований (разработка ФГБНУ «МГНЦ»), выявлено и диагностировано 600 пациентов (из 418 семей) с различными МНБ. Всего выявлено 135 нозологических форм - 65 с аутосомно-доминантным типом наследования (АД), 57 с аутосомно-рецессивным (АР) и 14 с Х-сцепленным (Х-сц.). Определены распространенность заболеваний, частые и редкие нозологические формы. Проведено сравнение нозологического спектра и распространенности отдельных МНБ с таковыми в ранее обследованных популяциях европейской части России. Выявлены особенности разнообразия МНБ. Более высокие значения распространенности, чем в других популяциях РФ выявлены синдром Элерса-Данло, миотоническая дистрофия, несиндромальная умственная отсталость с различными типами наследования, различные формы пигментного ретинита и др. Ряд заболеваний, частых в обследованных регионах РФ, наоборот, встречались реже - вульгарный ихтиоз, нейрофиброматоз, наследственная моторно-сенсорная нейропатия и ихтиозиформная эритродеремия.

Полиморфизм CAG-повторов в экзоне 1 гена андрогенового рецептора (AR/HUMARA) ассоциирован с патозооспермией и нарушением мужской фертильности, однако его влияние на сперматогенез и показатели семенной жидкости недостаточно изучено. В статье представлены результаты исследования влияния количества CAG-повторов гена AR на показатели спермограммы у российских мужчин с бесплодием в браке, связанным с патозооспермией (n=451), и у мужчин с нормозооспермией - контрольная группа (n=131). Не выявлено зависимости концентрации и общего количества сперматозоидов в эякуляте, доли (%) прогрессивно подвижных (PR), морфологически нормальных и живых сперматозоидов от количества CAG-повторов гена андрогенового рецептора. У пациентов с тератозооспермией количество CAG-повторов статистически значимо выше, чем у мужчин без тератозооспермии (22,37±3,20 против 22,15±3,12; р=0,02).

Генетико-эпидемиологическими исследованиями установлено, что полиморфные варианты генов ферментов антиоксидантной системы являются значимыми предикторами риска развития и тяжести проявления ишемического инсульта (ИИ). Целью настоящего исследования было изучение ассоциации трех частых однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) rs38420, rs4270 и rs6462210 гена гамма-глутамилциклотрансферазы (GGCT) - ключевого фермента катаболизма глутатиона с риском развития ИИ и функциональное аннотирование этих SNPs. Материалом для исследования послужили образцы ДНК 1288 неродственных индивидов славянского происхождения, в том числе 600 пациентов с диагнозом ИИ и 688 относительно здоровых добровольцев. Генотипирование полиморфных вариантов гена GGCT осуществлялось с использованием технологии iPLEX на генетическом анализаторе MassARRAY-4. Функциональное аннотирование SNPs осуществлялось биоинформатическими методами с использованием различных онлайн-инструментов и баз данных. Установлена ассоциация генотипа TT SNP rs6462210 с пониженным риском развития ишемического инсульта (OR=0,36 95%CI 0,15-0,85, p=0,01). Биоинформатический анализ регуляторного потенциала исследованных полиморфных вариантов показал, что их фенотипические эффекты проявляются ослаблением транскрипционной активности гена GGCT преимущественно в клетках крови и артериях, главным образом, в результате химических модификаций хроматина. У полиморфизма rs4270, находящегося в тесном неравновесии по сцеплению с SNP rs6462210 (D’=0,966, p<0,01), обнаружен участок связывания c микроРНК hsa-miR-1246, способной блокировать экспрессию GGCT, тем самым, способствуя снижению образования L-цистеина - предшественника глутатиона. В результате исследования впервые показано, что вариабельность гена GGCT может вносить вклад в развитие ИИ. Экспериментальные исследования по оценке регуляторного потенциала полиморфных вариантов гена GGCT потребуются для патофизиологической интерпретации выявленных ассоциаций.

Все более широкое применение поточных методов экстракции ДНК влечет за собой необходимость стандартизации и проверки качества ее выделения. Мы провели детальное количественное изучение процесса выделения и определили стандартизирующие опорные точки для одного из наиболее производительных методов - выделения на магнитных частицах с использованием автоматической станции QIAsymphony SP. Показано, что концентрация ДНК в индивидуальном образце в основном определяется содержанием лейкоцитов в исходном образце крови (корреляция около 0,9). Концентрация ДНК также зависит от метода измерения. Это позволило нам построить линейные регрессионные модели и вывести формулы, точно прогнозирующие концентрацию ДНК в образце для случаев применения двух широко распространенных методов - спектрофотометрического (Nanodrop) и флуоресцентного (Qubit). Обнаружено, что последняя модель Nanodrop OneC, благодаря встроенному алгоритму идентификации примесей и корректировки концентрации, дает более точную оценку концентрации, чем Qubit 4.0. Для быстрого, но приблизительного прогноза концентрации ДНК вместо регрессионных моделей могут применяться стандарты, рассчитанные нами для референсных значений содержания лейкоцитов.

Представлен случай малой сверхчисленной маркерной хромосомы (мСМХ) у мальчика трех лет с лицевыми аномалиями и речевыми нарушениями. Структура маркерной хромосомы, установленная при FISH-анализе, была определена как r(20)(p12q12). Обсуждаются проблемы мСМХ, содержащих только околоцентромерные области, и вопросы корреляции генотип-фенотип.

Псориаз - хроническое воспалительное заболевание кожи мультифакториальной природы с доминирующим значением в развитии генетических факторов, характеризующееся ускоренной пролиферацией эпидермоцитов и нарушением их дифференцировки, дисбалансом между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами. Накапливающиеся данные ассоциативных исследований предрасположенности к заболеванию обнаружили значительное количество однонуклеотидных полиморфизмов, расположенных в участках генома, связанных с функционированием иммунной системы. Систематический обзор вариабельности SNP в исследованиях предрасположенности к развитию псориаза позволил сформировать панель 84 SNP маркеров, потенциально значимых для возникновения псориаза и в развития заболевания. Исследование SNP проведено сочетанием высокопроизводительного генотипирования на микрочипах Illumina и компьютерного импьютинга. В подгруппах пациентов с различной эффективностью терапии селективным ингибитором клеточного фосфорилирования «апремиласт» обнаружены различия для трех SNP rs12307915, rs2227473 и rs744166, что открывает возможности прогнозирования эффективности терапии этим препаратом.

В лимфоцитах периферической крови (ЛПК) в группе пациентов с коморбидным течением шизофрении с синдромом алкогольной зависимости показаны более низкие значения количества белка рецептора 5-НТ2А и уровня его мРНК по сравнению с группой с неотягощенной психической патологией (р<0.001). Безопасная фармакотерапия ассоциирована со снижением количества рецептора 5-НТ2А в ЛПК на 28-й день без изменения уровня транскрипции гена, возможно вызванного интернализацией рецептора.

Тревожные расстройства, занимая важное место в психиатрии, нередко коморбидны и с другими заболеваниями. При этом актуальным становится изучение факторов, влияющих на индивидуальные различия в эффективности препаратов и выраженности их побочных эффектов у разных пациентов. Одним из важнейших таких факторов является генетический. В данной работе исследовалось влияние полиморфизма 1846G>A гена CYP2D6 на показатели эффективности и безопасности препарата лексотана у пациентов с тревожными расстройствами и алкогольной зависимостью.

Проведено изучение влияния полиморфизма гена CYP2D6 на эффективность и безопасность терапии миртазапина у пациентов с депрессивными расстройствами, коморбидными с алкоголизмом. В группе из 106 пациентов с депрессивными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью, было продемонстрировано влияние полиморфизма 1846G>A гена CYP2D6 (rs3892097) на показатели профиля безопасности миртазапина, но не эффективности. При этом hsa-miR-370-3p остается перспективным биомаркером оценки уровня экспресии гена CYP2D6, так как уровень его плазменной концентрации отличался у носителей разных генотипов по полиморфному маркеру 1846G>A, хотя и не обнаружилась связь с клинической эффективностью и безопасностью.

Тяжесть клинических проявлений муковисцидоза может быть обусловлена действием генов-модификаторов. Выяснение причин неэффективности терапии и нежелательных побочных реакций, определение факторов риска позволит улучшить прогноз для данной категории больных. Исследованы ассоциации 18 полиморфных вариантов 10 генов ферментов первой и второй фазы биотрансформации ксенобиотиков: CYP2C9 (c.430C>T, c.1075A> C), CYP2C19 (c.681G>A), CYP2D6 (1846G>A), CYP3A4 (c-392C>T), GSTT1 (del), GSTM1 (del), GSTP1 (c.313A>C), GCLC (TVR GAG, c.-129C>T), GCLM (c.-588C>T), NAT2 (c.282C>T, c.341T>C, c.434A>C, c.481C>T, c.590G>A, c.845A>C, c.857G>A) с тяжестью клинических проявлений муковисцидоза.

Иосоциализация общества представляет собой комплекс явлений, среди которых в философском и этическом аспекте выделяются технонаучный подход к знанию, повышение роли автономии и проблема рефлексии. Для биобанков - это комплекс проблем, который реализуется как сложность разработки информированного согласия. Проблема подлинного информированного согласия является крайне важной для успеха биобанкинга. Если ученые рассматривают информированное согласие как формальность, то сами доноры биобанков, осознавая, что их биоматериалы, возможно, используются некорректно в одном из множества проектов, которые осуществляются на базе биобанка, могут не испытывать чувство справедливости и согласия с условиями, которые им предлагаются в рамках расширенного информированного согласия. Сохранение идеи информированности является важным условием формирования позитивного образа биобанкинга.

Развитие генетических технологий способствовало стремительной биосоциализации современного общества. Биосоциальность и биоидентичность - феномены, описывающие важнейшие глобальные и локальные процессы развития современной биомедицины, определяющие интересы все большего числа людей. Создание групп по биосоциальным признакам невозможно без принципа конвергенции усилий. Он работает на разных уровнях общественной жизни, оказывая влияние и на формирование научного знания. Телесность пациента может рассматриваться в качестве гибридной формы, где сплетается органика, знание, технологии и экзистенциальный опыт персональной истории болезни. Возможности легитимации в будущем генетических технологий улучшения человека закладывают основание для формирования новых локусов биосоциальности и биоидентичности.

Применение любой новой вспомогательной репродуктивной технологии, связанной с манипуляциями человеческими половыми клетками и эмбрионами неизбежно будет спорным с этической точки зрения. Такой технологией является митохондриальное замещение, которое позволяет родить здорового ребенка женщине, страдающей митохондриальным заболеванием.

Рассматриваются основные этические вызовы предимплантационного генетического тестирования (ПГТ), раскрывается взаимосвязь этической проблематики экстракорпорального оплодотворения и ПГТ, анализируются социальные аспекты применения ПГТ.

В статье рассматриваются социальные изменения, к которым приводит применение генетических технологий, обсуждается, как результаты генетических исследований влияют на язык социальных наук. Показываются «точки пересечения» генетических и социальных исследований.

Правовая политика России в сфере создания и применения генетических технологий в медицине не обеспечивает в должной мере баланс между системой прав человека, гарантирующих защиту его достоинства и охрану здоровья, и свободой научного творчества. Несогласованность этих прав человека проявляется в том, что при отсутствии запретов на исследования с применением технологий наследуемого редактирования генома человека законодательство лишает патентоспособности любые технологии по модификации генетической целостности клеток зародышевой линии человека. Последовательный правовой подход предполагает введение ограничений на возможность геномного редактирования зародышевой линии и запрета на патентование способов такого редактирования, не выходящего за рамки заданных ограничений. При разработке такого похода целесообразно учесть опыт Великобритании.

В исследовании определена значимость этических и правовых норм для регулирования применения генетических технологий. Эта задача является важной для современного общества, но не менее актуальной она представляется для определения рисков применения генетических технологий на права будущих поколений. Материалом стали научные статьи и электронные ресурсы. Методами исследования выбраны формально-логический, системный, структурно-функциональный и формально-догматический. Полученные результаты свидетельствуют о том, что тема заботы о будущих поколениях не должна игнорироваться при использовании генетических технологий. Правовые инструменты смогут определить пределы использования генетических технологий с учетом интересов будущих поколений.

В статье рассмотрен ряд этико-правовых проблем коммодификации биоматериалов в процессе развития геномики и геномной медицины. Показано, что биоматериалы в современном мире рассматриваются как объекты имущественного и патентного права и становятся источником получения прибыли. Зачастую это приводит к появлению казусов, связанных с защитой прав индивида, являющегося источником происхождения биоматериалов. Выдвинут тезис о том, что ситуация, связанная с оборотом биоматериалов, отражается в различных модусах отношений между индивидом, наукой и обществом, с характерной для каждого из них артикуляцией приоритета личного или общественного блага.

Приведены и обсуждены документы, регламентирующие использование геномных проб в клинических испытаниях лекарств.

Генетический скрининг на носительство вариантов, вызывающих развитие аутосомно-рецессивных заболеваний является важным звеном профилактики наследственных заболеваний на этапе планирования семьи. Пациентам поликлиники НОМТЦ МГТУ им. Н.Э. Баумана в возрасте 18-49 лет (женщины) и от 18 лет (мужчины) было предложено ознакомиться с брошюрой о генетическом скрининге на носительство вариантов, вызывающих развитие аутосомно-рецессивных заболеваний и заполнить анонимный опросник для выявления отношения к скринингу. Анкетирование продемонстрировало положительное отношение участников к проведению генетического скрининга, так как 73% опрошенных изъявили желание пройти скрининг, но у 46% были опасения касательно его возможных негативных последствий. При дальнейшем внедрении генетического скрининга на носительство вариантов, вызывающих развитие аутосомно-рецессивных заболеваний, в систему здравоохранения важно организовать просветительскую работу, информирующую население о роли скрининга и для устранения нежелательных последствий.

Доверие является необходимым условием эффективного функционирования сообществ в различных областях человеческой деятельности, но в особенности в медицине. Развитие технологий редактирования генома эмбрионов человека, как утверждают разработчики, обеспечит возможность создания новых форм медицинской помощи людям, страдающим тяжелыми генетически детерминированными заболеваниями. Вместе с тем, существуют серьёзные риски внесения в геном случайных неблагоприятных изменений, которые будут передаваться потомкам. Предполагается, что начало клинических испытаний этих технологий будет возможно после доказательства их клинической значимости, безопасности и моральной приемлемости. Другим необходимым условием должно выступить отношение доверия к экспериментаторам, включающее транспарентность исследований, общественную и правовую подотчётность, ответственность перед пациентами и их семьями за возможные неблагоприятные последствия.

Вопрос о правовом статусе эмбриона человека относится к ключевым проблемам современного национального, внутреннего и международного законодательства. В данной работе представлены результаты исследования общественного мнения о вопросе этико-правового статуса эмбриона человека методом анонимного анкетирования.

В работе представлены результаты исследований биоэтических проблем, которые могут возникнуть при массовом внедрении ДНК-тестирования на наследственные нарушения слуха.