В статье описаны типы генетической гетерогенности и причины ее существования на молекулярном уровне. Генетическая гетерогенность наследственных болезней сильно осложняет медико-генетическое консультирование и диктует необходимость оптимизации процедур ДНК-диагностики. Рассмотрены подходы к оптимизации ДНК-диагностики для групп заболеваний с различным типом наследования. Для аутосомно-доминантных и Х-сцепленных заболеваний поиск мутаций в первую очередь проводится в «горячих» точках и «горячих» экзонах генов, ответственных за развитие патологии. При аутосомно-рецессивных заболеваниях необходимо исследования спектра мутаций в различных регионах РФ и создание регион-адаптированных диагностических протоколов, направленных на детекцию частых для региона мутаций простыми методами. Для генетически гетерогенных заболеваний, редких болезней, вызванных мутациями в генах большого размера и отсутствием частых мутаций необходимо применение методов массового параллельного секвенирования редких болезней, вызванных мутациями в генах.

Поясно-конечностная мышечная дистрофия (ПКМД) типа 2L, обусловленная мутациями в гене ANO5, преимущественно распространена в североевропейских странах и в Финляндии. Для европейской популяции известны две мажорные мутации, которые приводят к двум аллельным заболеваниям: ПКМД 2L и мышечной дистрофии Миоши типа 3. Проведен поиск этих мутаций в выборке 480 больных ПКМД из различных регионов РФ . Мутация c.2272C>T обнаружена у одного больного в гомозиготном состоянии и у четырёх - в гетерозиготном. Мутации c.191dupA в выборке больных не выявлено. В единичных случаях обнаружены мутации c.173G>A (p.Arg58Gln) и с.412G>T (p.Gly138Stop) в гетерозиготном состоянии; нонсенс-мутация с.412G>T (p.Gly138Stop) выявлена впервые. Доля ПКМД 2L среди других ПКМД в РФ составляет не менее 0,6%, частота ПКМД 2L в РФ оценена как 1:120000 (доверительный интервал - от 1:20000 до 1:825000).

Проксимальная спинальная мышечная атрофия (СМА) - одно из наиболее тяжелых нейромышечных заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования. Ген СМА картирован на хромосоме 5 в локусе 5q12.2-q13.3 и кодирует белок выживаемости мотонейронов - Survival Motor Neuron. Ген SMN имеет центромерную ( SMNc ) и теломерную копии ( SMNt ). К возникновению проксимальных СМА приводят мутации в теломерной копии гена SMNt . Разработана и внедрена в практическую деятельность ФГБНУ «МГНЦ» новая количественная методика анализа числа копий генов локуса 5q13 - SMNt, SMNc, NAIP, GTF2H2 и RAD17 на основе мультиплексной проба-зависимой лигазной реакции с последующей амплификацией. Проведена диагностика носительства делеции SMNt у 432 обратившихся.

В работе представлены результаты молекулярно-генетического исследования 201 пробанда, направленного в лабораторию ДНК-диагностики ФГБНУ «МГНЦ» для поиска частых мутаций в гене FXN в период с 01.01.2014 по 01.03.2016. Для ДНК-диагностики использовалась внедренная в практическую деятельность ФГБНУ «МГНЦ» новая медицинская технология. Установлено, что применение данной технологий делает более эффективным медико-генетическое консультирование отягощенных семей, позволяет с наименьшими временными и материально-техническими затратами провести ДНК-диагностику атаксии Фридрейха (АФ), в том числе диагностику носительства для родственников пробанда и пренатальную диагностику в отягощенных семьях.

В работе представлены результаты молекулярно-генетического обследования 180 пробандов с диагнозом «фенилкетонурия», направленных в лабораторию ДНК-диагностики ФГБНУ «МГНЦ» в период с 10.01.2015 по 01.02.2016. Для ДНК-диагностики использовались внедренные в практическую деятельность ФГБНУ «МГНЦ» новые медицинские технологии. Установлено, что использование данных технологий делает более эффективным медико-генетическое консультирование отягощенных семей, позволяет с наименьшими временными и материально-техническими затратами провести ДНК-диагностику фенилкетонурии, в том числе диагностику носительства для родственников пробанда и пренатальную диагностику в отягощенных семьях.

Ахондроплазия - это аутосомно-доминантное врожденной заболевание, в основе патогенеза которого лежит нарушение процессов энхондрального окостенения на фоне нормальных процессов эпостального и периостального окостенений. Основным фенотипическим признаком является карликовость за счет недоразвития длинных костей, сопровождающаяся аномалиями строения черепа и тазовых костей. Гипохондроплазия - форма карликовости, имеющая сходный патогенез с ахондроплазией, но проявляющееся менее выраженными скелетными аномалиями. Причиной ахондроплазии и гипохондроплазии являются различные мутации одного гена - FGFR3 , кодирующего фактор роста фибробластов. Частота ахондроплазии составляет 1 на 100 000 новорожденных, частота гипохондроплазии на сегодняшний день точно не установлена, так как из-за мягкости проявлений она часто не диагностируется. В работе представлены результаты ДНК-диагностики 200 пробандов с ахондроплазией и гипохондроплазией с использованием новой медицинской технологии ««Система детекции наиболее частых мутаций гена FGFR3 , ответственного за ахондроплазию и гипохондроплазию».

Спиноцеребеллярные атаксии (СЦА) - группа аутосомно-доминантных наследственных болезней, основные клинические проявления которых определяются поражением различных структур мозжечка. Заболевание может проявляться только мозжечковыми нарушениями или их сочетанием с симптомами поражения других структур ЦНС. Современная классификация СЦА основана на этиологическом принципе: форма болезни определяется на основе гена-причины заболевания. На сегодняшний день известно более 30 генов, мутации которых приводят к доминантным атаксиям. Наиболее частым молекулярным дефектом при СЦА является экспансия тринуклеотидных повторов. Для данной группы болезней описана широкая вариабельность клинической симптоматики, в том числе и у больных членов одной родословной, а, с другой стороны, практически все доминантные атаксии имеют большое сходство клинических проявлений. В работе представлены результаты ДНК-диагностики 335 пробандов с направительным диагнозом « спиноцеребеллярная атаксия » и членов их семей с использованием новой медицинской технологии «Система детекции в одной пробирке частых мутаций генов ATXN1, ATXN2, ATXN3 при спиноцеребеллярных атаксиях».