Остеопороз (ОП) является одним из наиболее распространенных метаболических заболеваний скелета и одной из ведущих причин инвалидности и сокращения продолжительности жизни людей пожилого возраста, что делает его одной из важнейших проблем здравоохранения во всем мире. ОП — многофакторное заболевание, в развитии которого играют роль как генетические, так и средовые факторы риска. В настоящее время наблюдается значительный прогресс в изучении молекулярного патогенеза заболевания, однако исследования генетических основ ОП далеки от завершения. Знание эпидемиологии и понимание патогенеза ОП необходимы для разработки эффективных методов пресимптоматической диагностики, лечения и профилактики заболевания. Обзор посвящен систематизации результатов исследований генетических аспектов ОП и современным тенденциям дальнейшего изучения проблемы.

Наследственный ангионевротический отек (НАО) I и II типа включен в группу орфанных наследственных заболеваний, для которых есть эффективное патогенетическое лечение. Заболевание значительно ухудшает качество жизни больного и нередко приводит к жизнеугрожающим состояниям и смерти. Согласно зарубежным исследованиям, почти все случаи НАО I и II типа обусловлены мутациями в гене SERPING1. В данной работе представлены результаты поиска мутаций в гене SERPING1 среди 331 неродственных семейных и изолированных российских случаев НАО методами секвенирования по Сэнгеру и анализа коли¬чественной MLPA всех экзонов гена. В результате выявлена 91 мутация в 112 случаях заболевания, являющаяся или вероятно являющаяся причиной НАО. Среди данных мутаций 48% ранее не описаны в литературе. Также обнаружены 10 доброкачест¬венных или вероятно доброкачественных вариантов гена. В спектре мутаций в гене SERPING1 преобладают миссенс-мутации, также часто встречаются делеции, мутации в сайтах сплайсинга и нонсенс-мутации, реже — инсерции, протяженные делеции и indels. При анализе выборки пациентов зафиксировано неравное соотношение полов с двукратным преобладанием пациенток женского пола, для выяснения причины которого требуется дополнительное исследование.

Нарушение распределения метилирования является функциональным событием процесса лейкемогенеза и терапевтической мишенью эпигенетических препаратов. Для идентификации аномального метилирования при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) у детей была разработана система мультилокусной метилчувствительной полимеразной цепной реакции (МЧ-ПЦР) для фрагментов, принадлежащих промоторным областям генов EGFLAM, TMEM176A/176B, GSG1L, CLDN7, CXCL14 и SOX8, отобранных с использованием метода непредвзятого скрининга дифференциального метилирования геномов. Система обладает чувствительностью 90-91% в отношении определения наличия злокачественного процесса, является универсальной системой маркеров ОМЛ у детей, перекрывающей всей молекулярные подтипы опухоли. Проанализированы образцы биологического материала костного мозга (КМ) 39 пациентов с ОМЛ. Курс лечения пациентов включал 4-5 блоков химиотерапии (XT), в зависимости от выставленной группы риска, а также эпигенетические препараты - ATRA и дакоген. Для пациентов с содержанием миелобластов <40% — средний индекс метилирования (ИМ) составил 0,197 ± 0,181, а для пациентов с количеством миелобластных клеток >40% — 0,514 ± 0,228 (р = 0,000736). В группе с низким ИМ полностью отсутствует метилирование генов CLDN7, GSGL1 и EGFLAM. На 15 день после начала первого блока химиотерапии КМ пациентов с первоначальным содержанием миелобластов <40% демонстрирует полное отсутствие метилирования, содержание бластных клеток (БКМ) при этом варьирует от 0 до 40%. В группе с первоначально высоким содержанием миелобластных клеток происходит снижение среднего ИМ c 0,514 до 0,41 за счет снижения частоты метилирования генов CXCL14, TMEM176A/176B, GSGL1 и SOX8, при этом снижения частоты метилирования CLDN7и EGFLAM практически не происходит. 5-дневный курс деметилирующей терапии, сопровождается ростом содержания БКМ и выравниванием профиля метилирования при среднем количестве БКМ в обеих группах <3%. С помощью разработанной системы возможна оценка злокачественной прогрессии БКМ, которые после проведения XT считаются морфологически нормальными, при этом демонстрируя профиль аномального метилирования опухолевых клеток.

Изучены груз и разнообразие моногенных наследственных болезней (НБ) среди русского населения Карачаево-Черкесской Республики (КЧР), проживающего в 10 сельских районах и двух городах. Общая численность обследованного населения Республики составила 410 367 чел., в том числе русских — 134 756 чел. Суммарно у русских КЧР зарегистрировано 385 больных из 281 семьи. Груз соответственно аутосомно-доминантных, аутосомно-рецессивных и Х-сцепленных заболеваний (АД, АР и Х-сц.) в сельской местности (3,01 ± 0,32, 1,98 ± 0,26 и 1,23 ± 0,29) более чем в два раза выше в городах и райцентрах (1,00 ± 0,10, 0,89 ± 0,09 и 0,42 ± 0,09). Разнообразие НБ составило 99 нозологических форм: 56 заболеваний с АД типом наследования (193 больных из 126 семей), 31 нозоформас АР (152 пациента из 124 семей) и 12 заболеваний с Х-сц. типом наследования (40 пораженных из 31 семьи). Проведен сравнительный анализ разнообразия АД и АР НБ с ранее изученными популяциями/этносами европейской части России (русскими 7 регионов, 5 народами Волго-Уральского и 5 народами Северного Кавказа), показавший, что русские в КЧР сохранили значительное сходство «патологического» генофонда с русскими других популяций, и его отличие от такого же генофонда карачаевцев и черкесов.

Врожденные мышечные дистрофии (ВМД) представляют собой генетически гетерогенную группу заболеваний, основным клиническим проявлением которых является синдром «вялого» ребенка, характеризующийся мышечной слабостью, возникающей сразу после рождения или в первые шесть месяцев жизни. Наиболее частой среди ВМД является мерозин-дефицитная мышечная дистрофия, обусловленная мутациями в гене LAMA2. В настоящей работе представлены результаты молекулярно-генетического анализа гена LAMA2 у 29 неродственных пациентов с направительным диагнозом ВМД. Описан спектр мутаций гена LAMA2 у российских больных. Детектированы новые аллельные варианты гена LAMA2. c.6992+1G>T, c.3829C>T, c.5422C>T, c.6406C>T, c.7888C>T, c.172T>C, c.3dupG, c.4254insCCAT, c.4665dupG, c.7308insGATTGGCTATATCA-ATTGTATCTATA и c.7701delTinsGTGTCCCTAGGTGTCCCTA. Показан эффект основателя для самой частой в России мутации гена LAMA2 — c.7536delC, определен наиболее вероятный предковый гаплотип для хромосом с данной мутацией.

Ладонно-подошвенный гиперкератоз - заболевание, характеризующееся патологическим ороговением кожи ладоней и подошв, приводящему к образованию трещин с последующим их инфицированием. Причиной ладонно-подошвенного гиперкератоза могут являться мутации различных генов или факторы внешней среды. Установление этиологии болезни имеет ключевое значение при выборе тактики лечения и агрессивности терапии. Нами была обследована большая семья с аутосомно-доминантным типом наследования болезни. При анализе сцепления было установлено, что ладонно-подошвенный гиперкератоз сцеплен с локусом 12q13. В результате исследования генов данного локуса была обнаружена причина болезни - патогенный вариант c.369c>G p.(Asn123Lys) гена AQP5.