Рак желудка - злокачественная опухоль слизистой оболочки желудка человека, характеризующаяся высоким метастатическим потенциалом и плохим прогнозом. Данное заболевание является многофакторным и в его основе лежит наследственная предрасположенность. Изучение молекулярно-генетических основ злокачественных опухолей желудка является необходимым условием для разработки новых подходов к диагностике и назначению оптимальной терапии. В представленном обзоре отражено современное состояние знаний о раке желудка, а также описаны последние достижения в области молекулярной генетики этого заболевания.

Болезнь Ниманна-Пика типа С (НП-С) представляет собой редкое аутосомно-рецессивное нейродегенеративное заболевание, истинная частота которого недооценивается из-за неспецифичности клинических симптомов. Для болезни НП-C характерен выраженный клинический полиморфизм с различными сроками манифестации заболевания от внутриутробного и неонатального периода до взрослого возраста. В последние годы широкое использование биомаркеров для селективного скрининга и генетического тестирования с использованием панелей генов способствовало повышению доли пациентов, выявленных на ранних этапах развития болезни. В статье описаны наиболее значимые клинические проявления и их комбинации, а также обсуждаются изменения, внесенные в существующие клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни НП-С.

Самой частой причиной гепатолентикулярной дегенерации (болезни Вильсона-Коновалова, БВК) в Европе является мутация p.His1069Gln (c.3207C>A). В данной работе на основании исследования частот встречаемости мутации p.His1069Gln у российских больных БВК и необследованных жителей РФ определены частота носительства мутации в гене гепатолентикулярной дегенерации, которая составила 1:67 и рассчитана частота заболевания: 1 на 17 740 жителей РФ. Исследование гаплотипа хромосом российских больных с мутацией c.3207C>A по двум микросателлитным маркерам показало наличие общего гаплотипа, что свидетельствует об эффекте основателя.

Актуальность работы. Метаболический синдром (МС) с фибрилляцией предсердий (ФП) представляет собой значительную медико-социальную проблему. ФП является многофакторным заболеванием с генетической предрасположенностью. Учитывая важную роль альдостерона в фиброзировании и ремоделировании миокарда, актуально изучение влияния вариантов гена альдостеронсинтазы CYP11B2 на уровень альдостерона сыворотки крови и риск развития ФП у пациентов с МС. Цель исследования заключалась в анализе уровня альдостерона в сыворотке крови и частоты развития ФП у лиц с МС - носителей различных вариантов С(-344)T гена CYP11B2 (rs1799998). Материалы и методы. Обследованы 201 пациент с МС (из них 99 - с ФП) и 267 лиц контрольной группы. У всех участников была измерена концентрация альдостерона в сыворотке крови, и определены варианты С(-344)T методами ПЦР и рестрикционного анализа. Результаты. Генотип ТТ в контроле встречался реже, чем в общей группе пациентов с МС (р = 0,013) и реже, чем у пациентов с МС без ФП (р = 0,005). Генотип ТТ был ассоциирован с повышенным риском развития МС [OR = 2,00 (95%CI 1,23-3,26)], в частности, с повышенным риском развития МС без ФП [OR = 1,66 (95%CI 1,11-2,48)]. Концентрация альдостерона в общей группе пациентов с МС была выше, чем в контроле (р<0,001), а в группе МС с ФП - выше, чем в группе МС без ФП (р = 0,029). В контрольной группе у носителей аллеля Т концентрация альдостерона была выше, чем у носителей генотипа СС (р = 0,015). Выводы. Выявлена ассоциация аллеля Т (-344) с уровнем альдостерона сыворотки крови у здоровых индивидуумов, а также ассоциация генотипа (-344) ТТ гена CYP11B2 с риском развития МС, но не с риском развития ФП.

Приведены результаты использования метода мультиплексной амплификации лигированных зондов в молекулярно-генетической диагностике синдрома Марфана.

Врожденная аниридия (OMIM #106210) (ВА) - моногенный врожденный порок развития с аутосомно-доминантным типом наследования, встречающийся в популяции с частотой 1:45 000-1:100 000 населения. Ведущими диагностическими признаками являются врожденное отсутствие ткани радужки, гипоплазия центральной ямки и нистагм. Подавляющее большинство случаев ВА обусловлено гетерозиготными мутациями в гене PAX6 , расположенном в регионе 11р13, а также хромосомными перестройками, затрагивающими этот регион. Ранее в лаборатории генетической эпидемиологии проведен молекулярно-генетический анализ в группе из 110 больных из 84 неродственных семей с клиническим диагнозом врожденной аниридия из России, включавший секвенирование и анализ вариации числа копий генов в регионе 11р13. В общей сложности найден 81 вариант нуклеотидной последовательности, значительную часть которых (13,6%) составляют интронные мутации, локализующиеся как в канонических сайтах сплайсинга, так и глубоко в интронных областях (11 различных мутаций у 18 больных). Данные варианты нуклеотидной последовательности были проанализированы с использованием программ HSF v. 3.0 (Human Splicing Finder) и IntSplice. Их патогенный статус, как и других обнаруженных мутаций, устанавливался в соответствии с рекомендациями ACMG для интерпретации вариантов последовательностей ДНК. Настоящая работа посвящена доказательству влияния выявленного в спорадическом случае врожденной аниридии интронного варианта нуклеотидной последовательности с неизвестным клиническим значением NG_008679.1( PAX6 _v001):c.142-14C>G на паттерн сплайсинга. Функциональный анализ с использованием системы экспрессии минигенов in vitro показал, что данная замена ведет к возникновению нового акцепторного сайта сплайсинга интрона 5, в результате чего происходит удлинение экзона 6 на 13 нуклеотидов и сдвиг открытой рамки считывания (NM_000280.4( PAX6 _v001):c.141_142insTTCCCCTATGCAG, p.Val48PhefsTer12) с разрушением аберрантной мРНК по нонсенс-опосредованному механизму деградации (NMD). Таким образом, исследуемая интронная замена продуцирует нулевой аллель и ведет к гаплонедостаточности функции гена PAX6 , что приводит к развитию заболевания.

Метод таргетного NGS был применен для поиска мутаций, повлекших развитие гипертрофической кардиомиопатии у пациента 28 лет. С использованием коммерческой панели TruSight Cardiomyopathy Sequencing panel была выявлена делеция с.864+3_864+6delGAGT (rs397516751) в гене LAMP2 , затрагивающая донорный сайт сплайсинга в интроне 6. Ген LAMP2 (lysosomal associated membrane protein 2, Xq24) кодирует мембранный гликопротеид, необходимый для адгезии лизосом и процесса аутофагии. Мутации в этом гене ассоциированы с развитием болезни Данона, которая может проявляться как фенокопия гипертрофической кардиомиопатии. Метод NGS позволил скорректировать диагноз. В статье приведены данные других клинических случаев, подтверждающих патогенность мутаций, нарушающих донорный сайт сплайсинга в интроне 6 гена LAMP2 .