Наследственный рак молочной железы (РМЖ) составляет 5-10% всех случаев РМЖ и имеет особенности спектра патологических вариантов в некоторых популяциях и этнических группах, проявляющиеся в эффекте основателя для ряда мутаций. Цель обзора: уточнить информацию об этнических (популяционных) особенностях спектра мутаций в генах BRCA1/2, CHEK2 и PALB2 с точки зрения валидности применяемых в диагностике наследственного РМЖ маркеров. Поиск литературы проведён в электронных базах данных MEDLINE, Scopus, Web of Science, ClinVar, Cancer Tomorrow и Global cancer observatory. В России используется стандартная ПЦР-панель из восьми мутаций в генах BRCA1/2, наиболее часто выявляемых у больных с клиническими признаками наследственного РМЖ (у славянок). В мировых популяциях эти восемь мутаций встречаются с различной частотой у пациентов с клиническими признаками наследственного РМЖ. Мутации генов CHEK2 и PALB2 у пациенток с РМЖ из разных популяций также встречаются с различной частотой. В представленном обзоре описывается спектр мутаций в генах наследственного РМЖ у представителей разных этносов (популяционных групп). Обзор будет полезен медицинским генетикам и молекулярным биологам для получения информации о валидности применяемых тест-систем для эффективной диагностики наследственного РМЖ в условиях популяционной неоднородности пациентов.

В статье приведены клинико-генетические характеристики 15 случаев нарушения цикла мочевины (НЦМ), выявленных в Российской Федерации в 2023 году в рамках расширенного неонатального скрининга. В результате первичного скрининга в региональных центрах была сформирована группа новорожденных для подтверждающей диагностики в ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова» (N=203). При подтверждающей диагностике проводилось повторное определение концентрации аминокислот и ацилкарнитинов крови методом тандемной масс-спектрометрии (ретест) в сочетании с определением концентрации органических кислот мочи методом газовой хроматографии-масс-спектрометрии, а также молекулярно-генетическое исследование кодирующей области генов ASS1, ASL, ARG1. При молекулярно-генетическом исследовании диагноз цитруллинемии тип 1 был подтвержден у 9 пациентов и аргининянтарной ацидурии у 6. Впервые в России оценена частота заболеваний из группы НЦМ – 1:82093 живых новорожденных. У пяти новорожденных с цитруллинемией тип 1 обнаружены биаллельные мутации в гене ASS1, у четырех – в гомозиготном состоянии. У трех новорожденных с аргининянтарной ацидурией обнаружены биаллельные мутации в гене ASL, у других трех — в гомозиготном состоянии. Обнаружены ранее не описанные варианты в гетерозиготном состоянии: c.682A>G (p.Asn228Asp) в гене ASL, а также c.420+3A>G и c.175-2A>G в гене ASS1. На момент обследования симптомы присутствовали у 13 новорожденных (87%). Следует отметить высокую смертность (47%) в первые месяцы жизни (в интервале от 5 до 67 суток жизни). У всех пациентов с подтвержденным НЦМ концентрация цитруллина крови была повышена как при первичном скрининге, так и при ретесте. Ретест выявил статистически более высокие значения концентрации цитруллина в крови у пациентов с цитруллинемией тип 1 с летальным исходом по сравнению с новорожденными с данным диагнозом без летального исхода (р=0,018). Во всех случаях цитруллинемии тип 1 с летальным исходом данный показатель был выше 1000 мкмоль/л. Полученные результаты позволяют подтвердить значимость скрининга концентрации аминокислот и ацилкарнитинов крови для выявления НЦМ, а также демонстрируют, что оценка концентрации цитруллина в крови может быть маркером тяжести течения цитруллинемии тип 1.

Введение. Спонтанные хромосомные аберрации в линиях индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (иПСК) обнаруживаются с частотой около 20%, что препятствует их дальнейшему использованию в исследовательских и медицинских целях. Одним из наиболее рациональных подходов к рутинному контролю генетической стабильности иПСК является таргетное выявление рекуррентных аномалий кариотипа, 20-60% которых может составлять трисомия по хромосоме 12. Трисомия 12 приводит к нарушению способности к дифференцировке, динамики репликации и сопровождается быстрым вытеснением эуплоидного клона.

Цель. Разработка протокола получения флуоресцентных ДНК-зондов, специфичных к перицентромерным повторам хромосомы 12, для выявления анеуплоидии методом FISH.

Результаты. Разработан двухстадийный протокол получения ДНК-зондов на основе ПЦР с геномной ДНК в качестве матрицы с последующим клик-химическим прямым мечением флуорохромом. На линиях иПСК с известными эуплоидным и анеуплоидным кариотипами отработаны условия гибридизации и подтверждена эффективность и специфичность выявления хромосомы 12 на метафазных пластинках и в интерфазных ядрах.

Выводы. FISH с собственными несерийными ДНК-зондами повышает доступность исследования копийности хромосомы 12 в иПСК, что способствует своевременному выявлению функционально значимых генетических нарушений в клеточных линиях.

Несмотря на значительное количество исследований, посвященных транскрипционному фактору E2F1, его функциональная роль в клеточных процессах остаётся неоднозначной. В зависимости от контекста E2F1 может либо поддерживать выживание клеток, либо инициировать апоптоз. Настоящая работа посвящена рассмотрению возможности использования E2F1 в качестве терапевтической мишени для комбинированного лечения злокачественных новообразований, в том числе через применение ингибиторов. Однако имеющиеся данные также свидетельствуют о потенциально противоположном эффекте E2F1, способном негативно влиять на эффективность терапии. Это подчёркивает актуальность углублённого изучения функциональной активности E2F1 в различных условиях. Факторы транскрипции семейства E2F, включая E2F1, демонстрируют как пересекающиеся функции, так и уникальные свойства, присущие отдельным его членам. Подавление экспрессии отдельных представителей семейства даёт возможность более точно оценить их вклад в ключевые клеточные процессы. В рамках проведённого исследования была разработана сублиния клеток рака лёгкого A549 с нокаутом гена E2F1, осуществлённым с использованием технологии CRISPR/ Cas. На основе данной клеточной модели планируется проведение экспериментов, направленных на изучение роли E2F1 в различных условиях, включая реакции на химиотерапевтические воздействия

Введение. Преэклампсия (ПЭ) представляет собой одно из наиболее тяжелых гипертензивных осложнений беременности, встречающееся с частотой 2–15%. Это патологическое состояние характеризуется повышением артериального давления и несет значительный риск для здоровья матери и плода. Поиск ранних биомаркеров ПЭ остается приоритетной задачей для своевременной профилактики этого опасного состояния.

Цель: провести поиск in silico биомаркеров гипертензивных осложнений беременности, включая ПЭ, на основе результатов международных и отечественных полногеномных ассоциативных исследований (GWAS).

Материалы и методы. В настоящем исследовании проведена кросс-валидация суммарных статистик международных GWAS, посвященных гипертензивным осложнениям беременности, с результатами отечественного проекта Biobank Russia (BBRU).

Результаты. Обнаружена ассоциация 44 однонуклеотидных вариантов (SNPs) с ПЭ и/или гипертензивными осложнениями беременности в целом как в поисковых, так и в валидационном GWAS. Для одного SNPs, варианта rs10843404 в гене PZP, ассоциация достигла статистической значимости (p < 0,05) в отечественном GWAS, для 4 других SNPs в генах FLT1, FGF5 наблюдалась тенденция к статистической значимости (p<0,1).

Выводы. Результаты репликативного анализа в сочетании с данными литературы свидетельствуют о значимой роли продукта гена PZP в развитии гипертензивных осложнений беременности. Небольшое число реплицированных локусов в отечественной когорте может указывать как на различия в генетической природе ПЭ между популяциями, так и на необходимость проведения исследования на более крупных выборках, что позволит повысить статистическую мощность и сформировать более полное представление о генетических факторах риска ПЭ в российской популяции.

Введение. С 01.01.2023 в РФ проводится расширенный неонатальный скрининг (РНС), для которого забор крови у новорожденных проводится в первые 24–48 часов жизни. Для диагностики фенилкетонурии (ФКУ) вместо ранее используемого флюориметрического метода стали применять метод тандемной масс-спектрометрии (ТМС).

Цель. Оценить результаты обследования новорожденных на ФКУ в связи с более ранним забором крови и другим методом определения фенилаланина (ФА).

Методы. Проведен анализ результатов обследования на ФКУ детей, родившихся в Краснодарском крае с 1.01.2023 по 31.07.2024 гг. Забор капиллярной крови проводился в первые 24-48 часов жизни у доношенных новорожденных и на 7 сутки у недоношенных детей. Определяли концентрацию ФА, тирозина (Тир) в крови и соотношение ФА/Тир методом ТМС на аппарате QSight 225MD Screening System (Финляндия) с использованием наборов NeoBase 2.

Результаты. За указанный период в крае родилось 81383 ребенка, в рамках РНС обследовано 81193 (99,8%). Выявлено 32 ребенка с гиперфенилаланинемией (ГФА) и 3 гетерозиготных носителя патогенных вариантов в гене РАН, частота ГФА составила 1:2537, что в 2,9 раза больше частоты ФКУ, определенной ранее по данным неонатального скрининга (НС). Определены пороговой уровень ФА 20-97 мкМ/л и соотношения ФА/Тир 0-2,2. Из 32 детей с ГФА у 13 диагностирована классическая ФКУ, у 19 – легкая ГФА. При обследовании в родильных домах уровень ФА крови у выявленных больных колебался от 96 до 602 мкМ/л, соотношение ФА/Тир – от 0,9 до 14,0. По результатам молекулярно-генетического исследования выявлено 2 детей (6,3%) с 2 легкими мутациями в гене РАН, 16 (50%) – с 1 легкой и 1 тяжелой мутациями, 7 (21,9%) – с двумя тяжелыми мутациями, 7 (21,9%) – с 1 или 2 мутациями неопределенной тяжести.

Выводы. Обследование новорожденных на ФКУ в рамках РНС позволяет своевременно выявлять детей не только с классической ФКУ, но и с легкими формами ГФА. Изменение сроков обследования новорожденных требует внимательного изучения пороговых уровней ФА и соотношения ФА/Тир для предотвращения пропуска детей с ГФА.

У большинства женщин патогенные варианты на Х-хромосоме не проявляются либо проявляются в ослабленной форме, поскольку они являются гетерозиготами по патогенному варианту и одна из Х-хромосом у женщин всегда инактивирована. Но 15–20% генов на Х-хромосоме человека избегают инактивации и экспрессируются с обеих хромосом. У пациентки в возрасте 11 лет с энцефалопатией сочетанного генеза и задержкой речевого развития стандартным цитогенетическим анализом была выявлена дупликация на длинном плече Х-хромосомы. С помощью хромосомного микроматричного анализа мы уточнили локализацию перестройки: arr[GRCh38] Xq22.3q25(104563898_122794771)х3. Дупликация имела размер 18 млн п.н. У пациентки наблюдалась экстремально асимметричная инактивация Х-хромосомы (95%). В районе дупликации локализовано 9 генов, избегающих инактивации. Избыточная доза гена ALG13, патогенные варианты в котором ассоциированы с энцефалопатией развития и эпилептической энцефалопатией 36, может быть причиной клинических симптомов у пациентки.