Нарушения цикла мочевины: клинико-генетические характеристики случаев, выявленных в Российской Федерации в рамках программы расширенного неонатального скрининга

В статье приведены клинико-генетические характеристики 15 случаев нарушения цикла мочевины (НЦМ), выявленных в Российской Федерации в 2023 году в рамках расширенного неонатального скрининга. В результате первичного скрининга в региональных центрах была сформирована группа новорожденных для подтверждающей диагностики в ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова» (N=203). При подтверждающей диагностике проводилось повторное определение концентрации аминокислот и ацилкарнитинов крови методом тандемной масс-спектрометрии (ретест) в сочетании с определением концентрации органических кислот мочи методом газовой хроматографии-масс-спектрометрии, а также молекулярно-генетическое исследование кодирующей области генов ASS1, ASL, ARG1. При молекулярно-генетическом исследовании диагноз цитруллинемии тип 1 был подтвержден у 9 пациентов и аргининянтарной ацидурии у 6. Впервые в России оценена частота заболеваний из группы НЦМ – 1:82093 живых новорожденных. У пяти новорожденных с цитруллинемией тип 1 обнаружены биаллельные мутации в гене ASS1, у четырех – в гомозиготном состоянии. У трех новорожденных с аргининянтарной ацидурией обнаружены биаллельные мутации в гене ASL, у других трех — в гомозиготном состоянии. Обнаружены ранее не описанные варианты в гетерозиготном состоянии: c.682A>G (p.Asn228Asp) в гене ASL, а также c.420+3A>G и c.175-2A>G в гене ASS1. На момент обследования симптомы присутствовали у 13 новорожденных (87%). Следует отметить высокую смертность (47%) в первые месяцы жизни (в интервале от 5 до 67 суток жизни). У всех пациентов с подтвержденным НЦМ концентрация цитруллина крови была повышена как при первичном скрининге, так и при ретесте. Ретест выявил статистически более высокие значения концентрации цитруллина в крови у пациентов с цитруллинемией тип 1 с летальным исходом по сравнению с новорожденными с данным диагнозом без летального исхода (р=0,018). Во всех случаях цитруллинемии тип 1 с летальным исходом данный показатель был выше 1000 мкмоль/л. Полученные результаты позволяют подтвердить значимость скрининга концентрации аминокислот и ацилкарнитинов крови для выявления НЦМ, а также демонстрируют, что оценка концентрации цитруллина в крови может быть маркером тяжести течения цитруллинемии тип 1.

1. Дегтярева А.В., Байбарина Е.Н., Евтеева Н.В. и др. Неонатальная манифестация нарушения цикла мочевины. Акушерство и гинекология. 2013; (2): 96-100.

2. Stepien K.M., Geberhiwot T., Hendriksz C.J., et al. Challenges in diagnosing and managing adult patients with urea cycle disorders. J Inherit Metab Dis. 2019;42(6):1136-1146.

3. Lichter-Konecki U., Caldovic L., Morizono H., et al. Ornithine Transcarbamylase Deficiency. 2013 Aug 29 [Updated 2022 May 26]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024.

4. Summar M.L., Koelker S., Freedenberg D., et al. The incidence of urea cycle disorders. Molecular genetics and metabolism. 2013;110(1-2): 179-180.

5. Нарушения цикла образования мочевины: методические рекомендации. Cоюз педиатров России; Ассоциация медицинских генетиков; Российское общество неонатологов; Национальная ассоциация детских реабилитологов, 2022. 72 с. Доступно по: https://www.pediatr-russia.ru/news/%D0%9C%D0%A0_%D0%BD%D0%B0%D1%80%D1%83%D1%88%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%B5%20%D1%86%D0%B8%D0%BA%D0%BB%D0%B0%20%D0%B-C%D0%BE%D1%87%D0%B5%D0%B2%D0%B8%D0%BD%D1%8B_%D1%80%D0%B5%D0%B4_04.02.22.pdf

6. Quinonez S.C., Lee K.N. Citrullinemia Type I. 2004 Jul 7 [Updated 2022 Aug 18]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024.

7. Diez-Fernandez C., Rüfenacht V., Häberle J. Mutations in the Human Argininosuccinate Synthetase (ASS1) Gene, Impact on Patients, Common Changes, and Structural Considerations. Human mutation. 2017;38(5): 471–484.

8. Bodamer O.A., Hoffmann G.F., Lindner M. Expanded newborn screening in Europe 2007. Journal of Inherited Metabolic Disease. 2007;30(4): 439-444.

9. Luo X., Sun Y., Xu F., et al. A pilot study of expanded newborn screening for 573 genes related to severe inherited disorders in China: results from 1,127 newborns. Annals of Translational Medicine. 2020;8(17).

10. Воронин С.В., Захарова Е.Ю., Байдакова Г.В. и др. Расширенный неонатальный скрининг на наследственные заболевания в России: первые итоги и перспективы. Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2024;103(1): 16-29.

11. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS)(редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019;18(2): 3-23.

12. Li J., Shen H., Abdelrahim M.F., et al. Pregnancy-related type citrullinemia type 1: A case report and literature review: Citrullinemia type 1. Placenta and Reproductive Medicine. 2023;2.

13. Daou M., Souaid M., Yammine T., et al. Analysis of ASS1 gene in ten unrelated middle eastern families with citrullinemia type 1 identifies rare and novel variants. Molecular genetics & genomic medicine. 2023;11(2), e2058.

14. Михеева И.Г., Климина Н.В., Алексеева Е.Н. и др. Клинический случай цитруллинемии I типа у новорожденного: катамнестическое наблюдение. Неонатология: новости, мнения, обучение. 2024;12(2): 82–90.

15. Мышкина Е.В., Герасимова Ю.А. Тяжелая неонатальная цитруллинемия I типа. Российский педиатрический журнал. 2022;3(2): 416-417.

16. Голосная Г.С., Белоусова Т.Н., Новиков М.Ю. и др. Цитруллинемия у новорожденного: клинический случай. Русский журнал детской неврологии. 2022;17(3): 72-78.

17. Martín-Hernández E., Aldámiz-Echevarría L., Castejón-Ponce E., et al. Urea cycle disorders in Spain: an observational, cross-sectional and multicentric study of 104 cases. Orphanet J Rare Dis. 2014;9:187.

18. Wang W., Yang J., Xue J., et al. A comprehensive multiplex PCR based exome-sequencing assay for rapid bloodspot confirmation of inborn errors of metabolism. BMC Med Genet. 2019;20(1): 3.

19. Zielonka M., Kölker S., Gleich F., et al. Early prediction of phenotypic severity in citrullinemia type 1. Annals of clinical and translational neurology. 2019;6(9): 1858-1871.

20. Faghfoury H., Baruteau J., Ogier de Baulny H., et al. Transient fulminant liver failure as an initial presentation in citrullinemia type I, Molecular Genetics and Metabolism. 2011;102(4): 413-417.