In silico исследование спектра ассоциированных с преэклампсией генетических вариантов в российской популяции

Введение. Преэклампсия (ПЭ) представляет собой одно из наиболее тяжелых гипертензивных осложнений беременности, встречающееся с частотой 2–15%. Это патологическое состояние характеризуется повышением артериального давления и несет значительный риск для здоровья матери и плода. Поиск ранних биомаркеров ПЭ остается приоритетной задачей для своевременной профилактики этого опасного состояния.

Цель: провести поиск in silico биомаркеров гипертензивных осложнений беременности, включая ПЭ, на основе результатов международных и отечественных полногеномных ассоциативных исследований (GWAS).

Материалы и методы. В настоящем исследовании проведена кросс-валидация суммарных статистик международных GWAS, посвященных гипертензивным осложнениям беременности, с результатами отечественного проекта Biobank Russia (BBRU).

Результаты. Обнаружена ассоциация 44 однонуклеотидных вариантов (SNPs) с ПЭ и/или гипертензивными осложнениями беременности в целом как в поисковых, так и в валидационном GWAS. Для одного SNPs, варианта rs10843404 в гене PZP, ассоциация достигла статистической значимости (p < 0,05) в отечественном GWAS, для 4 других SNPs в генах FLT1, FGF5 наблюдалась тенденция к статистической значимости (p<0,1).

Выводы. Результаты репликативного анализа в сочетании с данными литературы свидетельствуют о значимой роли продукта гена PZP в развитии гипертензивных осложнений беременности. Небольшое число реплицированных локусов в отечественной когорте может указывать как на различия в генетической природе ПЭ между популяциями, так и на необходимость проведения исследования на более крупных выборках, что позволит повысить статистическую мощность и сформировать более полное представление о генетических факторах риска ПЭ в российской популяции.

1. Chang K.J., Seow K.M., Chen K.H. Preeclampsia: Recent Advances in Predicting, Preventing, and Managing the Maternal and Fetal Life Threatening Condition. Int J Environ Res Public Health. 2023;20(4):2994. doi: 10.3390/ijerph20042994.

2. Bokuda K., Ichihara A. Preeclampsia up to date-What’s going on? Hypertens Res. 2023;46(8):1900-1907. doi: 10.1038/s41440-023-01323-w.

3. Giorgione V., Cauldwell M., Thilaganathan B. Pre-eclampsia and Cardiovascular Disease: From Pregnancy to Postpartum. Eur Cardiol. 2023;18:e42. doi: 10.15420/ecr.2022.56.

4. Nakimuli A., Starling J.E., Nakubulwa S., et al. Relative impact of pre-eclampsia on birth weight in a low resource setting: A prospective cohort study. Pregnancy Hypertens. 2020;21:1-6. doi: 10.1016/j.preghy.2020.04.002.

5. Wang M., Wang X., Chen Z., Zhang F. Gestational hypertensive disease and small for gestational age infants in twin pregnancy: A systematic review and meta-analysis. J Obstet Gynaecol Res. 2022;48(11):2677-2685. doi: 10.1111/jog.15401.

6. Goffin S.M., Derraik J.G.B., Groom K.M., Cutfield W.S. Maternal pre-eclampsia and long-term offspring health: Is there a shadow cast? Pregnancy Hypertens. 2018;12:11-15. doi: 10.1016/j.preghy.2018.02.003.

7. Gray K.J., Saxena R., Karumanchi S.A. Genetic predisposition to preeclampsia is conferred by fetal DNA variants near FLT1, a gene involved in the regulation of angiogenesis. Am J Obstet Gynecol. 2018;218(2):211-218. doi: 10.1016/j.ajog.2017.11.562.

8. Вашукова Е.С. Молекулярно-генетические аспекты развития гестоза у женщин Северо-Западного региона России: дис. кандидат наук: 03.02.07. СПбГУ, Санкт-Петербург, 2017. 180 с.

9. Вашукова, Е. С., Глотов А.С., Бикмуллина Д.Р. и др. Наследственная тромбофилия и риск развития гестоза у беременных России.» Медицинская генетика.2010;9 (10): 39-45.

10. Semashchenko K.S, Vasilyeva E.V., Molokova N.N., et al. Study of serum procalcitonin and lactate levels in women with preeclampsia. The Journal «Obstetrics and Gynecology» (Moscow).2021;(10): 61-67.

11. Трифонова, Е. А., Габидулина Т.В., Агаркова Т.А. и др. Анализ роли наследственной тромбофилии в развитии осложненного течения беременности. Фундаментальные исследования. 2012; (10): 337-344.

12. Churnosov M., Abramova M., Reshetnikov E., et al. Polymorphisms of hypertension susceptibility genes as a risk factors of preeclampsia in the Caucasian population of central Russia. Placenta. 2022;129:51-61. doi: 10.1016/j.placenta.2022.09.010.

13. Barbitoff Y.A., Khmelkova D.N., Pomerantseva E.A., et al. Expanding the Russian allele frequency reference via cross-laboratory data integration: insights from 7452 exome samples. Natl Sci Rev. 2024 Sep 14;11(10):nwae326. doi: 10.1093/nsr/nwae326.

14. Usoltsev, D., Kolosov, N., Rotar, O. et al. Complex trait susceptibilities and population diversity in a sample of 4,145 Russians. Nat Commun. 2024; 15: 6212. https://doi.org/10.1038/s41467-024-50304-1

15. Goławski K., Soczewica R., Kacperczyk-Bartnik J., et al. The Role of Cadherin 12 (CDH12) in the Peritoneal Fluid among Patients with Endometriosis and Endometriosis-Related Infertility. Int J Environ Res Public Health. 2022;19(18):11586. doi: 10.3390/ijerph191811586

16. Steinthorsdottir V., McGinnis R., Williams N.O., et al. Genetic predisposition to hypertension is associated with preeclampsia in European and Central Asian women. Nat Commun. 2020;11(1):5976. doi: 10.1038/s41467-020-19733-6.

17. Gray K.J., Kovacheva V.P., Mirzakhani H., et al. Gene-Centric Analysis of Preeclampsia Identifies Maternal Association at PLEKHG1. Hypertension. 2018;72(2):408-416. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.10688.

18. Changalidis A.I., Maksiutenko E.M., Barbitoff Y.A., et al. Aggregation of Genome-Wide Association Data from FinnGen and UK Biobank Replicates Multiple Risk Loci for Pregnancy Complications. Genes (Basel). 2022;13(12):2255. doi: 10.3390/genes13122255.

19. Tyrmi J.S., Kaartokallio T., Lokki A.I., et al. Genetic Risk Factors Associated With Preeclampsia and Hypertensive Disorders of Pregnancy. JAMA Cardiol. 2023;8(7):674-683. doi: 10.1001/jamacardio.2023.1312.

20. Barbitoff Y.A., Tsarev A.A., Vashukova E.S., et al. A Data-Driven Review of the Genetic Factors of Pregnancy Complications. Int J Mol Sci. 2020;21(9):3384. doi: 10.3390/ijms21093384.

21. Sollis E., Mosaku A., Abid A., et al. The NHGRI-EBI GWAS Catalog: knowledgebase and deposition resource. Nucleic Acids Res. 2023;51(D1):D977-D985. doi: 10.1093/nar/gkac1010.

22. Glotov A.S., Vashukova Y.S., Glotov O.S. et al. Study of the population frequencies of gene polymorphisms, associated with preeclampsia. Russ J Genet Appl Res/ 2014; 4: 388–396. https://doi.org/10.1134/S2079059714050049

23. Löb S., Vattai A., Kuhn C., et al. The Pregnancy Zone Protein (PZP) is significantly downregulated in the placenta of preeclampsia and HELLP syndrome patients. J Reprod Immunol. 2022;153:103663. doi: 10.1016/j.jri.2022.103663.

24. Cater J.H., Kumita J.R., Zeineddine Abdallah R., et al. Human pregnancy zone protein stabilizes misfolded proteins including preeclampsia and Alzheimer’s-associated amyloid beta peptide. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(13):6101-6110. doi: 10.1073/pnas.1817298116.

25. McGinnis R., Steinthorsdottir V., Williams N.O., et al. Variants in the fetal genome near FLT1 are associated with risk of preeclampsia. Nat Genet. 2017;49(8):1255-1260. doi: 10.1038/ng.3895.

26. Fan X., Rai A., Kambham N., et al. Endometrial VEGF induces placental sFLT1 and leads to pregnancy complications. J Clin Invest. 2014;124(11):4941-52. doi: 10.1172/JCI76864.

27. Xin Q., Han Y., Jiang W., et al. Genetic susceptibility analysis of FGF5 polymorphism to preeclampsia in Chinese Han population. Mol Genet Genomics. 2022;297(3):791-800. doi: 10.1007/s00438-022-01889-z.

28. Ren Y., Jiao X., Zhang L. Expression level of fibroblast growth factor 5 (FGF5) in the peripheral blood of primary hypertension and its clinical significance. Saudi J Biol Sci. 2018;25(3):469-473. doi: 10.1016/j.sjbs.2017.11.043.

29. Marigorta U.M., Rodríguez J.A., Gibson G., Navarro A. Replicability and Prediction: Lessons and Challenges from GWAS. Trends Genet. 2018;34(7):504-517. doi: 10.1016/j.tig.2018.03.005.

30. Tam V., Patel N., Turcotte M., et al. Benefits and limitations of genome-wide association studies. Nat Rev Genet. 2019;20(8):467-484. doi: 10.1038/s41576-019-0127-1.

31. Luo X., Stavrakakis N., Penninx B.W., et al. Does refining the phenotype improve replication rates? A review and replication of candidate gene studies on Major Depressive Disorder and Chronic Major Depressive Disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2016;171B(2):215-36. doi: 10.1002/ajmg.b.32396.

32. Korte A., Farlow A. The advantages and limitations of trait analysis with GWAS: a review. Plant Methods. 2013;9:29. doi: 10.1186/1746-4811-9-29.