Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований среди женского населения Российской Федерации. Согласно последним статистическим данным, отмечается неуклонный рост заболеваемости РМЖ, что требует более тщательного изучения возможных мер профилактики его развития. Одним из современных методов обследования при подозрении на РМЖ является выполнение генетического исследования на наличие мутаций, увеличивающих риски развития заболевания. Так, на сегодняшний день известно большое количество генов, ассоциированных с повышенным риском развития РМЖ, к таким генам относятся: BRCA1, BRCA2, CHEK2, TP53, STK-11 и многие другие. При выявлении той или иной мутации у пациентки повышаются риски развития РМЖ, а если заболевание уже реализовано, то риски развития рака контрлатеральной молочной железы. По данным литературы, кумулятивный риск развития РМЖ у носителей мутации в гене BRCA1 к 80 годам составляет 72%, при этом риск развития рака яичников составляет 44% и 40% риск развития рака контралатеральной молочной железы. Для носителей мутации в гене BRCA2 кумулятивный риск развития РМЖ составляет 69%, риск развития рака яичников составляет 17% и 26% риск развития рака контралатеральной молочной железы. Учитывая значительное повышение рисков развития РМЖ при носительстве мутации в том или ином гене, актуальным, на сегодняшний день, является вопрос о внедрении в широкую практику профилактических операций, которые позволяют значительно снизить риски развития РМЖ. В данном обзоре литературы представлены наиболее актуальные статьи, затрагивающие данную тематику.

Рак яичников (РЯ) занимает одно из лидирующих мест среди онкопатологии репродуктивной сферы у женщин. Высокие показатели заболеваемости и смертности от данного вида рака свидетельствуют о необходимости более глубокого понимания молекулярно-генетических основ заболевания для разработки новых подходов к диагностике и лечению РЯ. В последнее время при исследовании патогенеза злокачественных новообразований яичников большой интерес ученых во всем мире вызывает изучение роли генов иммунного ответа и воспаления. В статье представлены результаты исследования роли аллельных вариантов генов NFKB1 (rs28362491), IL6 (rs1800795), IL18 (rs1946518) и IL23R (rs7517847, rs10889677) в патогенезе РЯ у женщин из Республики Башкортостан. Материалом для работы послужили образцы ДНК женщин с установленным диагнозом «рак яичников» (n=238) и здоровых индивидов (n=284). Генотипирование образцов ДНК проводили методами полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов и аллель-специфичной ПЦР. Установлено, что генетическими маркерами риска развития рака яичников для женщин русской этнической принадлежности пременопаузального возраста являются генотипы rs28362491*ID в гене NFKB1 и rs1946518*СA в гене IL18. Носительство генотипов rs1800795*GG в гене IL6 и rs10889677*CС в гене IL23R для женщин татарской этнической принадлежности в постменопаузе является протективным фактором. Для татар с генотипом rs10889677*CА в гене IL23R в постменопаузе, напротив, было показано повышение риска развития заболевания. К маркерам пониженного риска развития РЯ у русских также можно отнести генотип rs1946518 *AA в гене IL18, который был отмечен как протективный фактор для женщин как в пре-, так и постменопаузе, а также у больных данной онкопатологией с начальными и запущенными стадиями заболевания. При сравнительном анализе распределения частот аллелей и генотипов полиморфного варианта rs7517847 в гене IL23R среди больных РЯ и здоровых доноров статистически значимых различий между исследуемыми группами не обнаружено.

Проведено исследование гена интерферон индуцированного трансмембранного белка 5 (IFITM5) у 99 пациентов с несовершенным остеогенезом (НО) из 86 неродственных семей. НО - клинически и генетически гетерогенное наследственное заболевание соединительной ткани, основное клиническое проявление которого - множественные переломы, начиная с неонатального периода жизни, зачастую приводящие к инвалидизации с детского возраста. К основным клиническим признакам НО относятся голубые склеры, потеря слуха, аномалия дентина, повышенная ломкость костей, нарушения роста и осанки с развитием характерных инвалидизирующих деформаций костей и сопутствующих проблем, включающих дыхательные, неврологические, сердечные, почечные нарушения. НО встречается как у мужчин, так и у женщин. До сих пор не определена степень генетической гетерогенности заболевания. На сегодняшний день известно 20 генов, вовлеченных в патогенез НО, и исследователи разных стран продолжают искать новые гены. В последнее десятилетие стало известно, что аутосомно-рецессивные, аутосомно-доминантные и Х-сцепленные мутации в широком спектре генов, кодирующих белки, которые участвуют в синтезе коллагена I типа, его процессинге, секреции и посттрансляционной модификации, а также в белках, которые регулируют дифференцировку и активность костеобразующих клеток, вызывают НО. Мутации в гене IFITM5, также называемом BRIL (bone-restricted IFITM-like protein), участвующем в формировании остеобластов, приводят к развитию НО типа V. До 5% пациентов имеют НО типа V, который характеризуется образованием гиперпластического каллуса после переломов, кальцификацией межкостной мембраны предплечья и сетчатым рисунком ламелирования, наблюдаемого при гистологическом исследовании кости. В 2012 г. гетерозиготная мутация (c.-14C> T) в 5’-нетранслируемой области (UTR) гена IFITM5 была идентифицирована как основная причина НО V типа. В представленной работе проведен анализ гена IFITM5 и идентифицирована мутация c.-14C>T, возникшая de novo, у одного пациента с НО, которому впоследствии был установлен V тип заболевания. Также выявлены три известных полиморфных варианта: rs57285449; c.80G>C (p.Gly27Ala) и rs2293745; c.187-45C>T и rs755971385 c.279G>A (p.Thr93=) и один ранее не описанный вариант: c.128G>A (p.Ser43Asn) AGC>AAC (S/D), которые не являются патогенными. В статье уделяется внимание особенностям клинических проявлений НО V типа и рекомендуется определение мутации c.-14C>T в гене IFITM5 при подозрении на данную форму заболевания.

Цель: оценка частоты гетерозиготного носительства мутаций в генах CFTR, PAH, GALT и GJB2 среди здоровых индивидов. Материалы и методы. В исследовании принимали участие 1000 доноров крови, проживающих в Москве и 1168 сотрудников ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова», проживающих в Москве и Московской области. У всех участников исследования отсутствовали клинические проявления наследственных заболеваний. Молекулярно-генетическое исследование образцов проводили путём анализа наиболее частых мутаций в генах CFTR, PAH, GALT и GJB2 с применением технологии real-time PCR Результаты. При генотипировании были выявлены 46 носителей мутаций в гене CFTR, 63 носителя мутаций в гене PAH, 12 носителей мутаций в гене GALT и 74 носителя мутации в гене GJB2. Кроме того, в 3 случаях было установлено сочетанное носительство мутаций: CFTR: F508del + GALT:Q188R; CFTR:dele2,3 (21kb) + GJB2:35delG; GJB2:35delG + GALT:Q188R. Выводы. Полученные данные свидетельствуют о высокой частоте носительства мутаций в исследуемых генах в обследованной выборке. Таким образом, имеются предпосылки для диагностики носительства мутаций, приводящих к наиболее частым аутосомно-рецессивным заболеваниям в популяции. Подобные исследования могут стать эффективным инструментом для профилактики наследственной патологии в семьях носителей мутаций.

Наиболее частой причиной несиндромальной потери слуха являются мутации гена GJB2. Ранее было показано, что в Якутии вклад мутаций гена GJB2 в потерю слуха среди пациентов с врожденной тугоухостью составил 49%. Целью данной работы являлся поиск молекулярно-генетических основ потери слуха среди GJB2-негативных пациентов, у которых причина заболевания осталась неустановленной. В исследование были включены 238 (228 неродственных) GJB2-негативных пациентов, среди которых мы обнаружили одну семью с 5 пораженными индивидами с ювенильной потерей слуха неизвестной этиологии (дебют заболевания варьировал от 0 до 8 лет). Путём полноэкзомного анализа (WES), проведенного у одного из пораженных членов семьи, была выявлена ранее не описанная гомозиготная замена c.1121G>A в 6-ом экзоне гена CLIC5 (6p21.1, OMIM 607293). Данная транзиция приводит к образованию преждевременного стоп-кодона в 374-ой аминокислотной позиции (p.Trp374*), терминирующего синтез полипептидной цепи белка CLIC5 (NP_001107558.1). В гене CLIC5 известна только одна гомозиготная замена c.96T>A (р.Cys32*), которая ранее была найдена в инбредной турецкой семье с постлингвальной прогрессирующей аутосомно-рецессивной глухотой (DFNB103). В настоящей работе гомозиготный вариант c.1121G>A (p.Trp374*) был выявлен у 26 из 238 GJB2-негативных пациентов (10,9%). У большинства из них (19 из 26) отмечается поздний дебют потери слуха в среднем в 9,7±0,6 лет. Аудиологическое обследование у 13 из 26 пациентов выявило преимущественно симметричную сенсоневральную прогрессирующую потерю слуха различной степени тяжести (от донозологической и I-ой степени тугоухости до глухоты). Распространенность DFNB103, обусловленной гомозиготным вариантом c.1121G>A (p.Trp374*) гена CLIC5, в Якутии составила в среднем 0,27±0,05 на 10000 человек с максимальным накоплением в Эвено-Бытантайском национальном районе (31,39±10,46 на 10000 человек), который относится к арктической группе улусов, где большинство населения составляют эвены (53%). Это первый в России случай идентификации орфанного заболевания, накопление которого обнаружено в Арктике. В целом, гомозиготный вариант c.1121G>A (p.Trp374*) гена CLIC5 можно расценивать как каузативный для DFNB103 с высоким вкладом в этиологию нарушений слуха у населения Якутии.