В последние 10 лет были разработаны биологические 3-D модельные системы in vitro длительного культивирования, схожие по структуре, выполняемым функциям и клеточному составу с разными органами, - органоиды. В настоящее время органоиды являются уникальной моделью для подбора персонализированной терапии, изучения фундаментальных процессов и заболеваний - генетических, онкологических, инфекционных. Культуры кишечных органоидов используют в качестве чувствительной тест-системы для оценки функциональной активности канала CFTR, диагностики муковисцидоза и назначения индивидуальной схемы лечения при этом заболевании.

Гликогеновые болезни (ГБ) - это гетерогенная группа наследственных нарушений метаболизма гликогена, наиболее распространенным из которых является ГБ IX типа - дефект фермента фосфорилазкиназы (Фк). ГБ IX типа относится к печеночным формам ГБ и подразделяется на несколько подтипов, которые различаются по типу наследования и вовлечению печеночной и мышечной тканей. Фк состоит из нескольких субъединиц, кодируемых различными генами. Наиболее частыми являются подтипы ГБ IX, ассоциированные с мутациями генов PHKA2, PHKB и PHKG2 . Целью данного исследования является анализ генетических особенностей и гено-фенотипических корреляций у пациентов с мутациями в генах комплекса Фк. В исследование включены 36 пациентов из 30 неродственных семей. Методом массового параллельного секвенированияу пациентов были исследованы 47 таргетных генов, ответственных за наследственные болезни, протекающие с поражением печени. У 28 пациентов выявлено 18 различных вариантов в гене PHKA2 в гемизиготном состоянии, у 4 пациентов - 5 различных аллелей в гене PHKG2 в гомозиготном и компаунд-гетерозиготном состоянии . 14 вариантов в гене PHKA2 и 3 в гене PHKG2 ранее не описаны. Гетерозиготные варианы в генах PHKB и PHKG2 выявлены у 3 и 1 пациента соответственно. Клиническое значение некоторых вариантов в генах PHKA2, PHKB и PHKG2 неоднозначно. Большинство изменений составили миссенс-замены. Имеется несколько сомнительных случаев с миссенс-заменами неясного значения, либо гетерозиготными изменениями и неоднозначными клиническими симптомами. Показано, что обнаружение редкого варианта не всегда является основанием для верификации диагноза. Для его подтверждения необходимо комплексное изучение всей доступной информации о встречаемости, гомологии, структуре гена и активности фермента, сводный анализ генетических, клинических и лабораторных данных.

Белки крупнейшего надсемейства АТФ-зависимых кассетных транспортеров имеют важные биологические функции по активному трансмембранному переносу молекул, модуляции ионных каналов в клетке. Мутации в генах этих белков ответственны за возникновение многих наследственных болезней, а также обусловливают эффекты лекарственной невосприимчивости в ответе на терапию. В настоящем исследовании был проведен анализ распространенности функционально значимой мутации в гене множественной лекарственной устойчивости. Впервые в России выявлены носители 27-п.н.-делеции в гене ABCC11 , ее частота среди алеутов составила 4,44%, среди калмыков - 0,36%. В остальных изученных популяциях - русских, хантов, нивхов, монголов, алтайцев - этой мутации (rs387906296) обнаружено не было. Проведено сравнение данных генотипированных выборок с мировым распределением частот встречаемости мутации.

К группе недистрофических миотоний (НДМ) относятся «хлорные» и «натриевые» миотонии, обусловленные мутациями в генах CLCN1 и SCN4A . Полиморфизм клинических проявлений в группе НДМ обусловливает необходимость дифференциальной диагностики хлорных и натриевых миотоний путем молекулярно-генетического анализа. Целью данной работы является описание спектра мутаций гена SCN4A у пациентов из РФ с натриевыми миотониями. У 13 (54%) пациентов выявлены мутации в гене SCN4A . Пять из выявленных мутаций не описаны в литературе: c.205G>A (p.Gly69Arg), c.638G>A (p.Gly213Asp), c.2003T>C (p.Leu668Pro), c.2017C>G (p.Leu673Val), c.4137G>C (p.Gln1379His). Мутации выявлены у пациентов с диагнозами: миотония Томсена (n = 4), парамиотония Эйленбурга (n = 3), врожденная миотония (n = 2), гиперкалиемическийпаралич (n = 2), гипокалиемический паралич (n = 2). Спектр выявленных в ходе работы мутаций представлен миссенс-заменами, что соответствует данным литературы. Экзоны 12, 13 и 22 гена SCN4A можно считать «горячими», так как мутации в них обусловливают 77% случаев «натриевых» миотоний. Пациентам с диагнозом врожденная миотония и миотоноия Томсена целесообразно проводить молекулярно-генетический анализ гена SCN4A при отсутствии патогенных вариантов в гене CLCN1 .

Изучена популяционная частота аллелей и генотипов CYP2C9*2 (rs12254292), *3 (rs9332108), *5 (rs1927465) и *6 (rs12254292); CYP2C19 (rs11187240); VKORC1 (rs9923231), (rs9934438); CYP4F2 (rs2108622); EPHX1 (rs7542242); GGCX (rs12616455); PROC (rs11887389), ассоциированных с эффективностью антикоагулянтной терапии антагонистами витамина К, в казахской популяции. Популяционную выборку составили 2230 условно здоровых казахов. Показано, что в казахской популяции распределение генотипов изученных 11 полиморфизмов находится в соответствии с равновесием Харди-Вайнберга (p>0,05), за исключением CYP2C9 * 3 (р<0,05). Сравнительный анализ показал, что по частотам аллелей CYP2C9*3 , CYP2C9*5 , CYP2C9*6 , неблагоприятных аллелей гена VKORC1 (rs9923231; rs9934438) и GGCX (rs11676382) казахская популяция занимает промежуточное положение между описанными ранее популяциями Европы и Азии. Частота минорных аллелей CYP2C9*2 , CYP2C19 , PROC (rs2069910) в казахской популяции не имела различий с европейскими популяциями, но достоверно отличается от аналогичных показателей популяции Южной Азии.

Спорадическая ангиомиолипома (АМЛ) почки является наиболее распространенным типом доброкачественных опухолей в почках - 1 случай на 250 чел. Несмотря на бессимптомное течение, с увеличением размеров АМЛ растет и риск разрыва микро- и макроаневризм, что несет в себе угрозу для жизни пациента. Применение ингибиторов протеинкиназы mTOR приводит к редукции опухоли, однако оно показано только при наличии у пациента соматической или герминальной мутации в генах TSC1 или TSC2 , продукты которых являются эндогенными ингибиторами mTORи регулируют каскад реакций в пути PI3K/Akt/mTOR. По данным базы COSMIC, лишь в 57% случаев АМЛ зафиксированы драйверные мутации в генах TSC1 и TSC2 , тогда как в остальных случаях причины возникновения АМЛ не ясны. Нами проведен скрининг геномных нарушений в 20 образцах спорадической АМЛ почки на уровне потери гетерозиготности (ПГ) участков хромосом методом высокопроизводительного параллельного секвенирования. В семи из двадцати образцов обнаружены ПГ разных участков хромосом. В пяти образцах ПГ локализована в области 16p13.3, где расположен ген TSC2 . В трех образцах с нормальным аллельным состоянием области 16p13.3 нами зафиксированы альтернативные события: в одном случае - ПГ в регионе 15q14q15.1, и в другом - множественные ПГ (выраженная хромосомная нестабильность).