Туберозный склероз - орфанное аутосомно-доминантное наследственное заболевание, причиной которого являются инактивирующие мутации в генах TSC1 или TSC2, сопровождающиеся гиперактивацией сигнального пути mTOR, отвечающего за регуляцию роста, пролиферации, выживаемости клеток, а также аутофагии. Одним из основных клинических симптомов туберозного склероза является наличие туберов в головном мозге. Данные образования характеризуются нарушениями кортикальной ламинации, появлением аномальных нейронов и выраженным глиозом. Известно, что количество кортикальных туберов коррелирует с развитием нейропсихиатрических расстройств, в том числе фармакорезистентной эпилепсии. В данной статье освещены вопросы молекулярной генетики туберозного склероза, приведена гистопатологическая характеристика кортикальных туберов, рассмотрен молекулярный механизм морфогенеза кортикальных туберов, а также приведены данные о связи этих образований с развитием неврологических проявлений и методах их лечения.

Мутации гена SLC26A4 могут приводить как к формированию аутосомно-рецессивной тугоухости 4 типа (DFNB4, OMIM #600791), так и к синдрому Пендреда (PDS, OMIM #274600), при котором нейросенсорная потеря слуха сочетается с дисфункцией щитовидной железы, клинически проявляющейся во второй декаде жизни. Обе формы могут сопровождаться специфическими аномалиями внутреннего уха: IP-I, IP-II (Mondini) и/или EVA. В Якутии аудиологическими, рентгенологическими и молекулярно-генетическими методами обследовано 165 пациентов с врожденным нарушением слуха. При компьютерной томографии пирамиды височных костей у 9 из 165 (5,5%) пациентов были обнаружены аномалии IP-I, IP-II (Mondini) и/или EVA. Методом прямого секвенирования по Сэнгеру у этих 9 пациентов было проведено определение нуклеотидной последовательности гена SLC26A4 (21 экзон). В гене SLC26A4 обнаружено 5 ранее известных вариантов, среди которых 4 варианта относились к миссенс-заменам: c.85G>C p.(Glu29Gln), c.441G>A p.(Met147Ile), c.757A>G p.(Ile253Val), c.2027T>A p.(Leu676Gln) и один вариант затрагивал донорный сайт сплайсинга - c.2089+1G>A (IVS18+1G>A). У 4-х из 9 пациентов патогенные варианты гена SLC26A4 обнаружены в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии. Доля биаллельных мутаций гена SLС26A4 у пациентов с IP-I, IP-II (Mondini) и/или EVA составила 44,4%. Пациенты с биаллельными мутациями гена SLC26A4 имели тяжелые врожденные нарушения слуха (двусторонняя нейросенсорная тугоухость от III степени до глухоты), при этом доминирующим типом аномалий были IP-II (Mondini)+EVA (62,5%), аномалии IP-I не были выявлены ни у одного пациента. По совокупности полученных клинических и молекулярно-генетических данных у трех пациентов форма заболевания классифицирована как аутосомно-рецессивная тугоухость 4 типа (DFNB4), а у одной пациентки с двусторонней аномалией EVA, нейросенсорной тугоухостью III степени и узловым зобом (оперирован) подтвержден синдром Пендреда.

Актуальность. Загрязнение окружающей среды промышленными отходами, токсическими агентами, опасными излучениями обусловливает возрастание мутационных процессов в биосфере, повреждений ДНК в клетках, рисков онкологических заболеваний. Жизнеспособность организма во многом зависит от наличия эффективных защитных средств против таких неблагоприятных факторов. Невозможность избежать повреждающих ДНК факторов экзогенного и эндогенного характера привела к возникновению более или менее эффективных репарационных систем, суть которых - элиминация первичных повреждений до их воплощения в мутационные события. У человека основным элементом одной из таких систем - эксцизионной репарации оснований ДНК является 8-оксогуанин-ДНК-гликозилаза (OGG1), противостоящая неблагоприятным последствиям оксидативного стресса. Ген OGG1 имеет вариации в кодирующей последовательности, частоты встречаемости которых могут различаться в разных этнических группах, но различаться может и эффективность функционирования продукта трансляции с такого транскрипта. Ser326Cys - яркий тому пример, замена аминокислотного остатка снижает эффективность репарационной функции, и носительство такой мутации, особенно в гомозиготном состоянии, чревато повышенным риском канцерогенеза и некоторыми другими неблагоприятными последствиями для здоровья. Цель. Исследование было направлено на установление частот встречаемости аллелей и генотипов полиморфизма rs1052133 гена OGG1, связанного с эксцизионной репарацией оснований, в популяции абхазов и сопоставление характера распределения с распространенностью в других популяциях Земного шара. Методы. В выборку для исследования абхазской популяции было включено 168 коренных жителей, постоянно проживающих на территории Абхазии. Генотипирование по полиморфизму Ser326Cys в экзоне 7 гена OGG1 (rs1052133) производилось методом ARMS-PCR-RFLP . Результаты. В выборке из абхазской популяции частота генотипа Ser/Ser составила 44,1%, Ser/Cys - 49,4 %, Cys/Cys - 6,5%. Частота аллеля OGG1*С (Ser) оказалась равной 0,688, а OGG1*G (Cys) достигла значения 0,312. Вывод. Частоты аллелей этого полиморфизма в популяции абхазов оказались близки к глобальным среднемировым значениям.

Моногенная микродупликация TSPAN7 часто классифицируется либо как перестройка с неясной клинической значимостью, либо как условно патогенная. При этом у гемизиготных носителей кроме нарушений интеллектуального развития и/или аутизма, наблюдаются и дисморфии, что характерно для синдромальных форм интеллектуальной недостаточности. В настоящей работе мы анализировали патогенетическую роль микродупликации в формировании клинического фенотипа XLID у двух пациентов. Результаты работы позволяют предположить, что внутригенная дупликация TSPAN7 является патогенной и имеет тенденцию к формированию у гемизиготных носителей синдромальной формы XLID.

Представлены результаты экспертной оценки качества цитогенетических исследований в лабораториях РФ в системе межлабораторных сличительных испытаний «ФСВОК» за 2020 г.

Цель: представление клинического случая успешного преимплантационного генетического тестирования моногенного заболевания (ПГТ-М) - мукополисахаридоза второго типа (МПС II, синдром Хантера). Методы. Супружеская пара (32 и 31 год), имеющая ребенка с МПС II, обратилась за проведением ПГТ-М (патогенный вариант гена IDS - c.613delG). У женщины также имелась инверсия хромосомы 10. Для семьи была разработана система таргетного преимплантационного тестирования МПС II, валидирована на единичных лимфоцитах и продуктах полногеномной амплификации. Использовали метод двухраундной ПЦР с детекцией фрагментным анализом. В двух программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) применяли стандартные протоколы стимуляции суперовуляции, оплодотворение проводили методом ИКСИ (инъекция сперматозоида в цитоплазму ооцита). Биопсию эмбрионов выполняли на пятые сутки развития (один эмбрион на шестые), эмбрионы витрифицировали. ПГТ-М проводили в транспортном варианте по схеме, разработанной на подготовительном этапе. Пренатальную диагностику выполняли методом хорионбиопсии, анализировали кариотип, ген IDS и пол плода. Результаты. При разработке системы были подобраны и протестированы 14 STR-маркеров (коротких тандемных повторов), сцепленных с геном IDS, из которых половина была информативна и давала амплификацию для единичных клеток. Разработанная для семьи система ПГТ-М МПС II включала анализ патогенного варианта гена IDS, семи информативных STR-маркеров, генов AMEL и SRY. Преимплантационное тестирование анеуплоидии не проводилось (пациентка отказалась). В первой программе ЭКО протестировано и рекомендовано к переносу три эмбриона, однако перенос был отложен по желанию супружеской пары. Во второй программе ЭКО пять эмбрионов были протестированы, три рекомендованы к переносу. Проведен криоперенос одного эмбриона мужского пола с нормальной хромосомой X в отношении патогенного варианта гена IDS. Наступила одноплодная беременность. Пренатальная диагностика полностью подтвердила результаты ПГТ-М. Беременность успешно завершилась срочными родами здорового мальчика в июле 2021 года. Заключение Разработанная нами система, успешное проведение всех этапов ЭКО и ПГТ-М и хороший репродуктивный потенциал супружеской пары позволили достичь беременности и рождения здорового ребенка в семье с высоким генетическим риском в отношении МПС II.