Мутации гена SLC26A4 у пациентов с аномалиями внутреннего уха IP-I, IP-II (Mondini) и/или EVA в Якутии

Мутации гена SLC26A4 могут приводить как к формированию аутосомно-рецессивной тугоухости 4 типа (DFNB4, OMIM #600791), так и к синдрому Пендреда (PDS, OMIM #274600), при котором нейросенсорная потеря слуха сочетается с дисфункцией щитовидной железы, клинически проявляющейся во второй декаде жизни. Обе формы могут сопровождаться специфическими аномалиями внутреннего уха: IP-I, IP-II (Mondini) и/или EVA. В Якутии аудиологическими, рентгенологическими и молекулярно-генетическими методами обследовано 165 пациентов с врожденным нарушением слуха. При компьютерной томографии пирамиды височных костей у 9 из 165 (5,5%) пациентов были обнаружены аномалии IP-I, IP-II (Mondini) и/или EVA. Методом прямого секвенирования по Сэнгеру у этих 9 пациентов было проведено определение нуклеотидной последовательности гена SLC26A4 (21 экзон). В гене SLC26A4 обнаружено 5 ранее известных вариантов, среди которых 4 варианта относились к миссенс-заменам: c.85G>C p.(Glu29Gln), c.441G>A p.(Met147Ile), c.757A>G p.(Ile253Val), c.2027T>A p.(Leu676Gln) и один вариант затрагивал донорный сайт сплайсинга - c.2089+1G>A (IVS18+1G>A). У 4-х из 9 пациентов патогенные варианты гена SLC26A4 обнаружены в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии. Доля биаллельных мутаций гена SLС26A4 у пациентов с IP-I, IP-II (Mondini) и/или EVA составила 44,4%. Пациенты с биаллельными мутациями гена SLC26A4 имели тяжелые врожденные нарушения слуха (двусторонняя нейросенсорная тугоухость от III степени до глухоты), при этом доминирующим типом аномалий были IP-II (Mondini)+EVA (62,5%), аномалии IP-I не были выявлены ни у одного пациента. По совокупности полученных клинических и молекулярно-генетических данных у трех пациентов форма заболевания классифицирована как аутосомно-рецессивная тугоухость 4 типа (DFNB4), а у одной пациентки с двусторонней аномалией EVA, нейросенсорной тугоухостью III степени и узловым зобом (оперирован) подтвержден синдром Пендреда.

врожденная тугоухость, аномалии внутреннего уха, ген SLC26A4, DFNB4, синдром Пендреда, Якутия

1. Jackler R.K., Luxford W.M., House W.F. Congenital malformations of the inner ear: a classification based on embryogenesis. Laryngoscope. 1987; 2-14.

2. Sennaroglu L., Saatci I. A new classification for cochleovestibular malformations. Laryngoscope. 2002; 112: 2230-41. https://doi.org/10.1097/00005537-200212000-00019

3. Sennaroglu L., Bajin M.D. Classification and current management of inner ear malformations. Balkan Med. J. 2017; 34: 397-411. https://doi.org/10.4274/balkanmedj.2017.0367

4. Кларов Л.А., Барашков Н.А., Терютин Ф.М., и др. Спектр и частота аномалий внутреннего уха у пациентов с врожденными нарушениями слуха в Якутии. Вестник рентгенологии и радиологии. 2020;101(2):90-102. https://doi.org/10.20862/0042-4676-2020-101-2-90-102

5. Scott D.A., Wang R., Kreman T.M. et.al: The Pendred syndrome gene encodes a chloride - iodide transport protein. Nat Genet 1999; 2: 440 - 443.

6. Scott D.A., Karniski L.P. Human pendrin expressed in Xenopus laevis oocytes mediates chloride/formate exchange. Am J Physiol Cell Physiol. 2000 Jan;278(1):C207-11. doi: 10.1152/ajpcell.2000.278.1.C207. PMID: 10644529.

7. Soleimani M. Molecular physiology of the renal chloride-formate exchanger. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2001 Sep;10(5):677-83. doi: 10.1097/00041552-200109000-00020. PMID: 11496064.

8. Royaux I.E., Suzuki K., Mori A., et al. Pendrin, the protein encoded by the Pendred syndrome gene (PDS), is an apical porter of iodide in the thyroid and is regulated by thyroglobulin in FRTL-5 cells. Endocrinology. 2000 Feb;141(2):839-45. doi: 10.1210/endo.141.2.7303.

9. Royaux I.E., Wall S.M., Karniski L.P. et. al. Pendrin, encoded by the Pendred syndrome gene, resides in the apical region of renal intercalated cells and mediates bicarbonate secretion. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 4221 - 4226.

10. Циркин, В. И., Трухина С.И., Трухин А.Н. Нейрофизиология: физиология сенсорных систем : учебник для вузов. 2-е изд., испр. и доп. Москва : Издательство Юрайт, 2020. - 459 с.

11. Campbell C., Cucci R.A., Prasad S. et.al: Pendred syndrome, DFNB4, and PDS/SLC26A4: identification of eight novel mutations and possible genotype - phenotype correlations. Hum Mutat 2001; 17: 403 - 411.

12. Park H.J., Shaukat S., Liu X.Z., et al. Origins and frequencies of SLC26A4 (PDS) mutations in east and south Asians: global implications for the epidemiology of deafness. J Med Genet. 2003 Apr;40(4):242-8. doi: 10.1136/jmg.40.4.242.

13. Tsukamoto K., Suzuki H., Harada D., et al. Distribution and frequencies of PDS (SLC26A4) mutations in Pendred Syndrome and nonsyndromic hearing loss associated with enlarged vestibular aqueduct: a unique spectrum of mutations in Japanese. Eur J Hum Genet EJHG. 2003; 11(12):916- 922. https://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5201073

14. Blons H., Feldmann D., Duval V., et al. Screening of SLC26A4 (PDS) gene in Pendred’s syndrome: a large spectrum of mutations in France and phenotypic heterogeneity. Clin Genet 2004: 66: 333-340.

15. Tsukada K., Nishio S.Y., Hattori M., Usami S. Ethnic-specific spectrum of GJB2 and SLC26A4 mutations: their origin and a literature review. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2015 May;124 Suppl 1:61S-76S. doi: 10.1177/0003489415575060.

16. Zhu J., Cao Q., Zhang N., et al. A study of deafness-related genetic mutations as a basis for strategies to prevent hereditary hearing loss in Hebei, China. Intractable Rare Dis Res. 2015 Aug;4(3):131-8. doi: 10.5582/irdr.2015.01018.

17. Jiang Y., Huang S., Deng T., et al. Mutation Spectrum of Common Deafness-Causing Genes in Patients with Non-Syndromic Deafness in the Xiamen Area, China. PLoS One. 2015 Aug 7;10(8):e0135088. doi: 10.1371/journal.pone.0135088.

18. Choi B.Y., Madeo A.C., King K.A., et al. Segregation of enlarged vestibular aqueducts in families with non-diagnostic SLC26A4 genotypes. J Med Genet/ 2009; 46(12):856- 861. https://doi.org/10.1136/jmg.2009.067892

19. Pryor S.P., Demmler G.J., Madeo A.C., et al. Investigation of the role of congenital cytomegalovirus infection in the etiology of enlarged vestibular aqueducts. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2005; 131(5):388-392. https://doi.org/10.1001/archo tol.131.5.388

20. Miyagawa M., Nishio S.Y., Usami S.; Deafness Gene Study Consortium. Mutation spectrum and genotype-phenotype correlation of hearing loss patients caused by SLC26A4 mutations in the Japanese: a large cohort study. J Hum Genet. 2014 May;59(5):262-8. doi: 10.1038/jhg.2014.12.

21. Лобов С.Л. Структурные особенности генов пендрина (SLC26A4) и престина (SLC26A5) у больных наследственной несиндромальной сенсоневральной глухотой: Автореф. Дис. канд. биол. наук. Уфа: Ин-т биохимии и генетики УНЦ РАН, 2013. 23 с.

22. Миронович О.Л., Близнец Е.А., Маркова Т.Г. и др. Результаты молекулярно-генетического исследования российских пациентов с синдромом Пендреда и аллельными заболеваниями. Генетика. 2017;53(1):88-99. DOI 10.7868/S0016675816120080.

23. Danilchenko V.Y., Zytsar M.V., Bady-Khoo M.S., et al. Mutational spectrum of the SLC26A4 gene and its contribution to the etiology of hearing loss in the indigenous peoples of Southern Siberia (Russia). Abstracts from the 53rd European Society of Human Genetics (ESHG) Conference: e-Posters. Eur J Hum Genet 2020; 28, 798-1016. https://doi.org/10.1038/s41431-020-00741-5

24. Everett L.A., Glaser B., Beck J.C. et al. Pendred syndrome is caused by mutations in a putative sulphate transporter gene (PDS). Nature Genet. 17: 411-422, 1997.

25. Pera A., Dossena S., Rodighiero S., et al. Functional assessment of allelic variants in the SLC26A4 gene involved in Pendred syndrome and nonsyndromic EVA. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Nov 25;105(47):18608-13. doi: 10.1073/pnas.0805831105.

26. Dossena S., Rodighiero S., Vezzoli V., et al. Fast fluorometric method for measuring pendrin (SLC26A4) Cl-/I- transport activity. Cell Physiol Biochem. 2006;18(1-3):67-74. doi: 10.1159/000095164.

27. Banghova K., Al Taji E., Cinek O., et al. Pendred syndrome among patients with congenital hypothyroidism detected by neonatal screening: identification of two novel PDS/SLC26A4 mutations. Eur J Pediatr. 2008 Jul;167(7):777-83. doi: 10.1007/s00431-007-0588-7. Epub 2007 Sep 18.

28. Jonard L., Niasme-Grare M., Bonnet C., et al. Screening of SLC26A4, FOXI1 and KCNJ10 genes in unilateral hearing impairment with ipsilateral enlarged vestibular aqueduct. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2010 Sep;74(9):1049-53. doi: 10.1016/j.ijporl.2010.06.002. PMID: 20621367.

29. Albert S., Blons H., Jonard L., et al. SLC26A4 gene is frequently involved in nonsyndromic hearing impairment with enlarged vestibular aqueduct in Caucasian populations. Eur J Hum Genet. 2006 Jun;14(6):773-9. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201611.

30. Park H.J., Lee S.J., Jin H.S., et al. Genetic basis of hearing loss associated with enlarged vestibular aqueducts in Koreans. Clin Genet. 2005; 67(2):160-165. https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.2004.00386.x

31. Lu Y.J., Yao J., Wei Q.J., et al. Diagnostic Value of SLC26A4 Mutation Status in Hereditary Hearing Loss With EVA: A PRISMA-Compliant Meta-Analysis. Medicine (Baltimore). 2015;94(50):e2248. doi:10.1097/MD.0000000000002248

32. Chai Y., Huang Z., Tao Z., et al. Molecular etiology of hearing impairment associated with nonsyndromic enlarged vestibular aqueduct in East China. Am J Med Genet Part A/ 2013; 161A:2226-2233.

33. Erdenechuluun J., Lin Y.H., Ganbat K., et al. Unique spectra of deafness-associated mutations in Mongolians provide insights into the genetic relationships among Eurasian populations. PLoS One. 2018;13(12):e0209797. Published 2018 Dec 21. doi:10.1371/journal.pone.0209797

34. Honda K., Griffith A.J. Genetic architecture and phenotypic landscape of SLC26A4-related hearing loss. Hum Genet 2021. https://doi.org/10.1007/s00439-021-02311-1

35. Reardon W., OMahoney C.F., Trembath R., et al. Enlarged vestibular aqueduct: a radiological marker of pendred syndrome, and mutation of the PDS gene. QJM. 2000 Feb;93(2):99-104. doi: 10.1093/qjmed/93.2.99.

36. Mey K., Muhamad A.A., Tranebjaerg L., et al. Association of SLC26A4 mutations, morphology, and hearing in pendred syndrome and NSEVA. Laryngoscope. 2019 Nov;129(11):2574-2579. doi: 10.1002/lary.27319.

37. Madeo A.C., Manichaikul A., Reynolds J.C., Sarlis N.J., Pryor S.P., Shawker T.H., Griffith A.J. Evaluation of the thyroid in patients with hearing loss and enlarged vestibular aqueducts. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2009; 135:670-676. https://doi.org/10.1001/archoto.2009.66