Невынашивание беременности (НБ) - многофакторное заболевание, развитие которого обусловлено взаимодействием множества факторов, в том числе генетических, среди которых особое внимание уделяется полиморфным вариантам генов рецепторов половых гормонов (ESR1, PGR). Данные ряда научных работ по изучению ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) rs9340799 и rs2234693 гена ESR1 и rs10895068 гена PGR с риском развития НБ у женщин неоднозначны, что, вероятно, связано с популяционными особенностями распределения частот аллелей и генотипов указанных SNP. Данные нашего исследования направлены на изучение роли rs9340799 и rs2234693 гена ESR1 и rs10895068 гена PGR в развитии НБ у женщин, проживающих на территории г. Челябинска и Челябинской области. Материалом для исследования послужили образцы ДНК, выделенные из лейкоцитов периферической венозной крови. Анализ SNP генов проводили методом ПЦР в режиме реального времени. Установлено, что аллель С и генотип С/С rs2234693 гена ESR1 статистически значимо реже регистрируются в группе женщин, имеющих в анамнезе 3 и более прерывания беременности, в сравнении с условно здоровыми женщинами без отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза и группой женщин с НБ. На основе полученных данных можно предположить вероятное протективное действие аллеля С и генотипа С/С rs2234693 гена ESR1 в отношение риска развития привычного НБ.

Шизотипию рассматривают как фенотип, отражающий доклинические проявления генетической предрасположенности к шизофрении. Существует два взгляда на природу этой связи - дименсиональный и таксономический. Предыдущие исследования вклада полигенных показателей риска (PRS) шизофрении в выраженность шизотипии были проведены в западноевропейских популяциях, использовали дименсиональную модель и получили отрицательные результаты. Цель настоящего исследования заключалась в оценке связи PRS шизофрении с дименсиями и таксонами шизотипии в русской популяции. Методы. Полногеномные данные были получены для выборки из 290 здоровых испытуемых, принадлежащих к кластерам лиц с низкой, позитивной, негативной и высокой смешанной шизотипией. Шизотипию измеряли с использованием Опросника шизотипической личности (SPQ). Результаты. PRS шизофрении не коррелировали с когнитивно-перцептивным, параноидным, межличностным или дезорганизационным дименсиями SPQ. Таксоноподобные группы (кластеры) различались по PRS на уровне тенденции с максимальными PRS в группе с высоко выраженной смешанной шизотипией. Заключение. Результаты согласуются с предположением таксономической модели о том, что у части здоровых лиц с высокой выраженностью шизотипических личностных черт последние являются отражением генетической предрасположенности к шизофрении.

Ингибиторы контрольных точек иммунитета (ИКТИ) совершили революционный прорыв в лечении онкологических заболеваний, в частности светлоклеточной почечно-клеточной карциномы (скПКК), однако существенная доля пациентов демонстрирует резистентность к терапии. Причины различного исхода терапии до сих пор остаются неясными. МикроРНК, участвующие в регуляции многих путей развития раковых и иммунных клеток, активно исследуются в качестве потенциальных биомаркеров. Некоторые микроРНК являются факторами, определяющими эффективность ИКТИ. Проанализированы ассоциации полиморфных вариантов микроРНК-146а rs57095329 и rs2910164 с риском развития осложнений и резистентности на фоне терапии ИКТИ у 86 пациентов с метастатической скПКК. Анализ ассоциации rs2910164 показал, что носители генотипа CC и аллеля C имели более высокий риск развития тяжелых иммуноопосредованных реакций при терапии ИКТИ.

Известно, что дефекты децидуализации на ранних сроках гестации приводят к задержке роста плода, прерыванию беременности или различным акушерским осложнениям на более поздних сроках. Цель - выявление особенностей транскриптомного профиля децидуальных клеток (ДК) при тяжелой форме преэклампсии (ПЭ) у русских и бурят. Осуществлен полнотранскриптомный анализ ДК плаценты представителей двух этнических групп (русские (n=4) и буряты (n=4)). Единичные ДК были получены с использованием технологии лазерной микродиссекциии препаратов тонких окрашенных срезов. При сравнении экспрессионных профилей ДК в обследованных группах статистически значимые различия (FDR<0,05) были выявлены для 61 транскрипта. Для большей части идентифицированных дифференциально-экспрессирующихся генов (ДЭГ) была характерна гиперэкспрессия в образцах русских, но лишь 15 генов показали высокий уровень экспрессии у бурят. Полученные результаты cвидетельствуют, что в дифференциации транскриптомного профиля ДК русских и бурятских женщин с ПЭ преобладают пути системы врожденного иммунитета, сопряженные с активностью белков интерферона, что подтверждено не только функциональной аннотацией списка идентифицированных ДЭГ, но и при сетевом анализе данных.

Хронический вирусный гепатит С (ХВГС) является многофакторным заболеванием со сложной генетической компонентой. В настоящем исследовании была изучена вовлеченность гена PMS2 в развитие ХВГС и прогрессирование фиброза до цирроза печени. Проанализированы частоты аллелей и генотипов rs1805321 в гене PMS2 у пациентов с ХВГС (n=150) и популяционной выборке г. Томска (n=345). Установлена ассоциация изученного маркера с ХВГС: к развитию патологии предрасполагают аллель С (p=0,00005) и генотип СС (p=0,013), генотип TT является протективным (p=0,00002). Показано, что аллель С предрасполагает к развитию цирроза печени (p=0,038). Изученный полиморфный вариант может также влиять на темп прогрессирования фиброза печени при ХВГС.

Проведен анализ межгенных взаимодействий в отношении риска развития шизофрении (в популяции русских и казахов) и болезни Альцгеймера (в популяции русских) методом снижения многомерной размерности (Multifactor Dimensionality Reduction, MDR). Были установлены 16 сочетаний генотипов, ассоциированых с высоким или низким риском развития шизофрении или болезни Альцгеймера: 7 сочетаний генотипов генов VRK2, ZNF804A, ZFP67P для шизофрении в русской популяции, 7 сочетаний генотипов генов KCNB2, ZFP64P, NRIP1 для шизофрении в казахской популяции, два сочетания генотипов генов APOE и CSMD1 для болезни Альцгеймера в русской популяции. Результаты работы говорят о том, что важную роль в процессе развития патологии при заболеваниях с нарушениями когнитивных функций играет совокупный вклад рисковых вариантов генов.

В работе изучена генетическая связь 22 многофакторных и 6 менделевских болезней, основываясь на данных, экстрагированных из курируемой базы DisGenNet. Для анализа рассчитан коэффициент генетической «общности» между болезнями, а также использованы методы кластеризации и приоритизации. В результате установлена выраженная общая наследственная компонента многофакторных болезней разных патогенетических групп. Неполные знания о вкладе генов-модификаторов в развитие менделевских заболеваний, как и многофакторных болезней, существенно лимитируют оценку их молекулярного сходства.

Среди онкологических заболеваний наиболее серьёзной проблемой является рак лёгкого. Для изучения молекулярно-генетической структуры рака лёгкого был проведён анализ транскриптома с использованием материала мононуклеаров периферической крови пациентов и здоровых индивидов. В качестве основного экспериментального метода использовался одноцветный микроматричный анализ. Анализ функционального обогащения групп генов с использованием ресурсов биологических баз данных (Gene Ontology, KEGG и Reactome) позволил провести аннотацию полученных результатов. Были получены данные о дифференциально экспрессирующихся группах генов, задействованных в определенных биологических сигнальных путях, среди них группы генов иммунного ответа, синтеза белка и клеточного цикла характеризовались наибольшим уровнем функционального обогащения. Кластеры генов компонентов специфического и врождённого иммунного ответа (FCGR2A, FCGR2C, FCGR2B, C5AR, IL6R, CXCL8), а также факторов резистентности к туберкулёзу (ATP6V0B, MAPK14, ITGAX, CORO1A) имели пониженные показатели экспрессии. Сниженная экспрессия также была установлена у генов, контролирующих синтез белка (EIF4A2, EIF4A1, RPL23). У генов Т-клеточного сигнального пути (RASGRP1, PDCD1, CD3G, PIK3R1, CD8A), а также факторов апоптоза (PDCD1, CCR7, CCR5, IL1A) был определён повышенный уровень экспрессии. Гены, установленные в результате проведённого анализа, могут в перспективе быть использованы в качестве диагностических маркеров развития рака лёгкого.

Альтернативный сплайсинг (АС) мРНК является ключевым этапом посттранскрипционной регуляции экспрессии генов, который обеспечивает формирование тканеспецифичных и клеткоспецифичных изоформ РНК. Вероятно, этот механизм оказывает значительное влияние на развитие и функционирование плаценты. В качестве объекта исследования выбраны децидуальные клетки (ДК), которые играют важную роль в поддержании физиологической гестации. Проведено глубокое полнотранскриптомное секвенирование РНК ДК образцов плацентарной ткани, полученных от пациенток с физиологическом течением беременности, в ходе которого идентифицированы 151233 события АС в 352 генах. Примечательно, что только 130 генов характеризовались двумя и более событиями АС. Данные гены вовлечены в канонический сигнальный путь Wnt, регуляцию субстрат-зависимой миграции клеток, активацию андрогенных рецепторов, сплайсинг мРНК. Максимальное число альтернативных событий установлено для гена FN1, продукт которого ассоциирован с развитием преэклампсии и является скрининговым маркером преждевременных родов. Исследование продемонстрировало перспективность дальнейшего изучения распределения альтернативно сплайсированных изоформ гена FN1 в группе пациенток как с физиологической беременностью, так и в когорте с акушерской патологией.

Целью настоящего исследования стала оценка связи уровня метилирования ДНК и полиморфных вариантов генов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с фенотипическими вариациями уровня депрессивности у 1065 психически здоровых индивидов с учётом половой и этнической принадлежности. В результате линейного регрессионного анализа была выявлена ассоциация полиморфных локусов rs53576, rs7632287 и rs2254298 гена OXTR, rs1042615 и rs3803107 гена AVPR1A, а также rs28632197 гена AVPR1B с вариациями уровня депрессивности. Кроме того, обнаружена ассоциация статуса метилирования генов OXT (р=0,003; OR=2,12) и AVPR1A (р=0,013; OR=3,38) с повышенной депрессивностью. Полученные результаты вносят вклад в понимание биологических основ депрессии и могут быть рассмотрены в качестве биомаркеров депрессивного поведения.

Атеросклероз - многофакторное заболевание, существенный вклад в развитие которого вносят такие факторы, как иммунный ответ и физиологическое состояние артерии,. Иммунная система организма, включающая врожденный и адаптивный иммунный ответы, является драйвером патогенеза атеросклероза и играет не сколько протективную, антиатерогенную, сколько проатерогенную роль. На сегодняшний день пристальное внимание уделяется изучению Т-лимфоцитов, которые обладают как про-, так и антиатерогенными свойствами. В настоящем исследовании проведена оценка характера Т-клеточных субпопуляций в зависимости от макрофагального компонента в атеросклеротической бляшке. С этой целью были проанализированы транскриптомные данные единичных клеток атеросклеротических бляшек человека из базы данных SRА (SRP199578, SRP274629, SRP287809). Выявлена прямо-пропорциональная зависимость CD8+ стволовых Т-клеток памяти (TSCM) и отношения пула CD8+ Т-клеток к пулу макрофагов. Кроме того, показаны различия в лиганд-рецепторных взаимодействиях среди TSCM при разном соотношении CD8+ Т-клеток и макрофагов, в частности IL2RA, SELP, LEPR, SDC2, CCR6, TGFBR3, IL1R2, CD247, CXCR6, LIFR, ERBB3.

Целью нашего исследования являлась оценка вовлеченности полиморфных вариантов генов, отвечающих за регуляцию глутаматергических и ГАМКергических нейромедиаторов, в формирование различий в объёме рабочей памяти у 1011 студентов университетов Республики Башкортостан и Республики Удмуртия. В результате линейного регрессионного анализа была показана ассоциация полиморфного локуса rs4971648 гена NRXN1 (p = 0,008; β = - 0,84) с вариациями в объёме рабочей памяти у курящих индивидов. Полученные данные вносят вклад в понимание молекулярно-генетических механизмов, лежащих в основе индивидуальных различии в объеме рабочей памяти.

Шизофрения относится к многофакторным заболеваниям, которые возникают как следствие генетических нарушений и неблагоприятных условий эмбрионального развития и жизни человека. В работе обнаружена выраженная отрицательная корреляция между маркерами повреждения ДНК лимфоцитов крови (маркер окисления 8-oxodG, маркер двунитевых разрывов γH2AX) и содержанием повтора - субфракции сателлита III (f-SatIII), локализованного в прицентромерном гетерохроматине 1q12) в выборке больных шизофренией в стадии обострения (N = 97). Низкое содержание повтора f-SatIII в ДНК лейкоцитов больных можно рассматривать в качестве потенциального маркера уровня хронического окислительного стресса и повреждения ДНК при шизофрении.

Цель. Изучение ассоциации полиморфизмов rs9939609 гена FTO, rs7903146 гена TCF7L2, rs1799883 гена FABP2 с морбидным ожирением у женщин. Материалы и методы. Группа морбидного ожирения (n=192, средний возраст 57,02 ± 7,16 лет, ИМТ> 40 кг/м2) и контрольная группа (n=450, средний возраст 55,44 ± 7,41 лет, ИМТ 20 - 25 кг/м2) сформированы из банка ДНК международного исследования HAPIEE. Генотипирование выполнено методами ПЦР-ПДРФ и ПЦР в режиме реального времени с использованием TaqMan зондов (Applied Biosystems, США). Статистическая обработка полученных результатов осуществлена в программном обеспечении SPSS. Результаты. Не выявлено статистически значимых различий между группой морбидного ожирения и контрольной группой по частотам генотипов rs7903146 гена TCF7L2, rs1799883 гена FABP2 (р>0,05). В группе морбидного ожирения у женщин доля носителей генотипа ТТ полиморфизма rs9939609 гена FTO статистически значимо меньше (26,6%), а генотипа АТ значимо больше (53,6%), чем в контрольной группе (38,4%; 45,1%, соответственно), (ОШ=0,58, 95%ДИ 0,4-0,84, p=0,004; ОШ=1,41, 95%ДИ 1,003-1,98, p=0,047, соответственно). Выводы. Генотип АТ полиморфизма rs9939609 гена FTO является генотипом риска морбидного ожирения у женщин, а генотип ТТ обладает протективным эффектом в его отношении. Не обнаружено ассоциации вариантов нуклеотидной последовательности rs7903146 гена TCF7L2 и rs1799883 гена FABP2 с морбидным ожирением у женщин.

Литературные данные указывают на снижение относительной длины теломерных повторов (ОДТП) у лиц, имеющих диагностированную клиническую картину алкогольной зависимости, в то же время связи клинико-анамнестических характеристик с укорочением теломер у лиц с алкоголизмом выявлено не было. Целью настоящей работы являлось изучение связи ОДТП с риском развития хронического алкоголизма, а также выявление индивидуальных различий в ОДТП у пациентов с хроническим алкоголизмом в зависимости от клинико-анамнестических характеристик. В результате анализа не было продемонстрировано статистически значимых различий в показателях ОДТП между группой больных алкоголизмом и контрольной группой (β=-0,044, р=0,437). Однако мы выявили более резкое укорочение ОДТП с возрастом у больных алкоголизмом (β=-0,246, р=0,007) по сравнению со здоровыми донорами (β=-0,151, р=0,050). Идентифицирован статистически значимый характер включения в регрессионную модель таких клинико-анамнестических характеристик как возраст появления абстинентного синдрома (β=-0,385, р=0,001) и возраст начала злоупотребления алкоголем (β=-0,254, р=0,006), связанных с укорочением теломер. Полученные данные подтверждают ускорение клеточного старения организма на основе ОДТП у индивидов, злоупотребляющих алкоголем.

Методы. Для анализа были взяты 253 аллель-асимметричных события, возникающие или усиливающиеся в 5 типах клеток человека в ответ на экзогенные соединения, включающие ряд фармакологических препаратов и 5402 eQTLs, выявленных при обработке интерфероном гамма (ИФН-γ) моноцитов периферической крови человека (PBMC). Были выбраны SNPs, локализованные в 3’UTR транскриптов, и выполнен поиск потенциальных сайтов связывания миРНК с использованием базы данных PolymiRTS. Результаты. В 5270 SNPs, проявивших себя как eQTLs, обеспечивающих реакцию PBMC на ИФН-γ, выявлены 307 событий, расположенных в предсказанных сайтах связывания миРНК, аффинность которых хотя бы к одной миРНК менялась в результате нуклеотидной замены. Среди 253 событий ASE 58 совпадали с вариациями, затрагивающими сайты связывания миРНК в 3’UTR различных мРНК. В большинстве случаев снижение экспрессии варианта соответствовало появлению сайта связывания миРНК. Заключение. Как анализ eQTL, так и поиск ASE являются эффективными инструментами выявления SNPs, расположенных в 3’UTR таргетных сайтов миРНК и связанных с индивидуальным ответом на лекарства.

Среди злокачественных новообразований органов женской репродуктивной системы рак яичников (РЯ) лидирует по числу смертей. Молекулярный механизм развития опухолей яичников содержит разнообразные генетические и эпигенетические события, лежащие в основе злокачественной трансформации клеток, которые вызывают активацию онкогенов и инактивацию генов-супрессоров опухолей. К числу генов-супрессоров опухолевого роста относится ген TP53. Нарушение или недостаточное функционирование белкового продукта данного гена приводит к развитию различных онкологических заболеваний, в том числе и к РЯ. В данной работе представлен ассоциативный анализ варианта rs17878362 гена TP53 с риском развития РЯ у женщин из Республики Башкортостан.