Полногеномный анализ альтернативного сплайсинга в децидуальных клетках плаценты человека

Альтернативный сплайсинг (АС) мРНК является ключевым этапом посттранскрипционной регуляции экспрессии генов, который обеспечивает формирование тканеспецифичных и клеткоспецифичных изоформ РНК. Вероятно, этот механизм оказывает значительное влияние на развитие и функционирование плаценты. В качестве объекта исследования выбраны децидуальные клетки (ДК), которые играют важную роль в поддержании физиологической гестации. Проведено глубокое полнотранскриптомное секвенирование РНК ДК образцов плацентарной ткани, полученных от пациенток с физиологическом течением беременности, в ходе которого идентифицированы 151233 события АС в 352 генах. Примечательно, что только 130 генов характеризовались двумя и более событиями АС. Данные гены вовлечены в канонический сигнальный путь Wnt, регуляцию субстрат-зависимой миграции клеток, активацию андрогенных рецепторов, сплайсинг мРНК. Максимальное число альтернативных событий установлено для гена FN1, продукт которого ассоциирован с развитием преэклампсии и является скрининговым маркером преждевременных родов. Исследование продемонстрировало перспективность дальнейшего изучения распределения альтернативно сплайсированных изоформ гена FN1 в группе пациенток как с физиологической беременностью, так и в когорте с акушерской патологией.

альтернативный сплайсинг, полнотранскриптомное секвенирование, транскрипт, изоформа, фибронектин, FN1, плацента, децидуальные клетки, человек, SGSeq

1. Pan Q., Shai O., Lee L.J., et al. Deep surveying of alternative splicing complexity in the human transcriptome by high-throughput sequencing. Nature genetics. 2008;40(12):1413-1415. DOI: 10.1038/ng.259

2. Raj T., Li Y.I., Wong G., et al.Integrative transcriptome analyses of the aging brain implicate altered splicing in Alzheimer’s disease susceptibility. Nature genetics. 2018;50(11):1584-1592. DOI: 10.1038/s41588-018-0238-1

3. Kahles A., Lehmann K., Toussaint N.C., et al.Comprehensive Analysis of Alternative Splicing Across Tumors from 8,705 Patients. Cancer Cell. 2018;34(2):211-224. DOI: 10.1016/j.ccell

4. Schatz F., Guzeloglu-Kayisli O., Arlier S., et al. The role of decidual cells in uterine hemostasis, menstruation, inflammation, adverse pregnancy outcomes and abnormal uterine bleeding. Human reproduction update. 2016;4:497-515. DOI: 10.1093/humupd/dmw004

5. Ladomery M.R., Harper S.J., Bates D.O. Alternative splicing in angiogenesis: the vascular endothelial growth factor paradigm. Cancer letters. 2007;249(2):133-142. DOI: 10.1016/j.canlet.2006.08.015

6. Robson S.C., Simpson H., Ball E., et al. Punch biopsy of the human placental bed. American journal of obstetrics and gynecology. 2002;187(5):1349-1355. DOI: 10.1067/mob.2002.126866

7. Goldstein L.D., Cao Y., Pau G., et al. Prediction and Quantification of Splice Events from RNA-Seq Data. PLoS One. 2016;11(5):e0156132. DOI: 10.1371/journal.pone.0156132

8. Bodova K.B., Biringer K., Dokus K., et al. Fibronectin, plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1) and uterine artery Doppler velocimetry as markers of preeclampsia. Disease markers. 2011;30(4):191-196. DOI: 10.3233/DMA-2011-0772

9. Honest H, Bachmann LM, Gupta JK, et al. Accuracy of cervicovaginal fetal fibronectin test in predicting risk of spontaneous preterm birth: systematic review. BMJ. 2002;325(7359):301. DOI: 10.1136/bmj.325.7359.301

10. Paloschi V., Kurtovic S., Folkersen L., et al. Impaired splicing of fibronectin is associated with thoracic aortic aneurysm formation in patients with bicuspid aortic valve. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 2011;31(3):691-697. DOI: 10.1161/ATVBAHA.110.218461

11. Peters D.M., Mosher D.F. Localization of cell surface sites involved in fibronectin fibrillogenesis. The Journal of cell biology. 1987;104(1):121-130. DOI: 10.1161/ATVBAHA.110.21846

12. Krikun G., Lockwood C.J., Abrahams V.M., et al. Expression of toll-like receptors in the human decidua. Histology and histopathology. 2007;22(8):847-854. DOI: 10.14670/HH-22.847

13. Yeh C.C., Chao K.C., Huang S.J. Innate immunity, decidual cells, and preeclampsia. Reproductive Sciences. 2013;20(4):339-353. DOI: 10.1177/1933719112450330

14. Ruocco M.G., Chaouat G., Florez L., et al. Regulatory T-cells in pregnancy: historical perspective, state of the art, and burning questions. Frontiers in immunology. 2014;5:389. DOI: 10.3389/fimmu.2014.00389

15. Wu A., Liu F., Liu X., et al. Expression of TLR4 and its effect on Treg cells in early pregnancy decidual stromal cells after lipopolysaccharide treating. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 2019;237:209-214. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2018.12.006