Цель: изучение влияния генетической структуры на значения груза и разнообразия изолированной наследственной патологии органа зрения (НПОЗ) и входящей в состав наследственных синдромов и болезней в популяциях РФ.

Методы. Анализируемая выборка включает в себя представителей 12 этнических групп из 14 регионов европейской части РФ, численностью обследованного населения около 4 млн. человек: русских из 6 регионов РФ (Кировской, Костромской, Тверской, Брянской, Ростовской областей и Краснодарского края), пяти этнических групп из Волго-Уральского региона (татар из Татарстана, башкир из Башкортостана, марийцев из Марий Эл, чувашей из Чувашии, удмуртов из Удмуртии) и шести народов Северного Кавказа (осетин из Северной Осетии, адыгейцев из Адыгеи, абазин, черкесов, ногайцев, и карачаевцев из Карачаево-Черкессии). Для оценки роли дрейфа в генетической дифференциации популяций по грузу и разнообразию НПОЗ использованы данные о случайном инбридинге (Fst) и индексе миграции (ИМ), коэффициент накопления (КН) в тех же обследованных популяциях.

Результаты. Наиболее четкая зависимость и более высокие коэффициенты корреляций получены при анализе взаимосвязи суммарных значений груза НПОЗ (изолированной наследственной офтальмопатологии и входящей в состав наследственных синдромов и болезней) и значений случайного инбридинга Fst в популяциях РФ. Для груза суммарной НПОЗ с аутосомнодоминантным (АД) типом наследования коэффициент корреляции составил 0,616±0,204, 0,687±0,194 – с аутосомно-рецессивным (АР) и 0,581±0,218 – с Х-сцепленным (Х-сц.). Анализ взаимосвязи ИМ и груза НПОЗ показал низкие коэффициенты корреляций для АР и Х-сц. заболеваний во всех рассматриваемых группах и значимые для группы с АД типом наследования во всех рассматриваемых группах: изолированной (-0,612±0,211), синдромальной (-0,497±0,232) и суммарной (-0,577±0,218). Проведенный анализ регрессионной зависимости между КН по популяциям и значениями Fst и ИМ показал высокие и значимые коэффициенты корреляции (r=0,842±0,163 и r= -0,672±0,262 соответственно).

Заключение. В результате проведенного анализа показано, что  основными факторами динамики генофонда, в наибольшей мере определяющими дифференциацию российских популяций по грузу и разнообразию НПОЗ, а также обусловливающими локальное накопление отдельных наследственных заболеваний с поражением органа зрения в обследованных популяциях, являются дрейф генов, подразделенность популяций и миграционные характеристики.

Анеуплоидия – это изменение числа гомологичных хромосом в диплоидном наборе в клетке.  Наиболее распространенными анеуплоидиями, совместимыми с живорождением, являются анеуплоидии по хромосомам 13, 18, 21, X и Y. В настоящее время для диагностики частых анеуплоидий возможно использование быстрого, надежного и недорогого метода количественной флуоресцентной полимеразной цепной реакции (КФ-ПЦР). В результате исследования данным методом 1192 пренатальных и 195 постнатальных образцов в 15% случаев были выявлены различные хромосомные аномалии. Наиболее часто детектируемой анеуплоидией являлась трисомия по хромосоме 21 – 9,7%. Доля трисомии по хромосоме 18 составила 2,0%, трисомии по хромосоме 13 – 0,3%. Из аномалий половых хромосом обнаружены синдром Клайнфельтера в 1,1% и синдром Шерешевского-Тернера в 0,8% случаев. Отмечено уменьшение доли анеуплоидий, сопровождающихся тяжелыми врожденными пороками развития, среди постнатальных образцов. Высокий уровень гетерозиготности по STR-маркерам, использованным в исследовании, позволил получить результат во всех образцах по всем проанализированным хромосомам. Наиболее предпочтительно применять метод КФ-ПЦР для пренатального обследования на поздних сроках беременности при подозрении на частые анеуплоидии у плода, для подтверждения хромосомных аномалий при выявлении анеуплоидий методами неинвазивного пренатального тестирования и для постнатальной диагностики несбалансированных хромосомных аномалий.

Наиболее распространенным фактором повышенного риска развития болезни Паркинсона (БП) являются мутации в гене глюкоцереброзидазы (GBA). В гомозиготном, а также в компаундном гетерозиготном состоянии мутации в данном гене приводят кснижению ферментативной активности глюкоцереброзидазы (ГЦ), повышению уровня её субстрата гексозилсфингозина (HexSph) как в клетках мозга, так и периферической крови, и развитию наследственного заболевания, относящегося к классу лизосомных болезней накопления болезни Гоше (БГ). В литературе всё чаще встречается обсуждение использования фармакологических шаперонов (ФШ) ГЦ для терапии как GBA-БП, так и нейропатических форм БГ. Целью проводимого исследования являлось выявление среди широкого круга известных лекарственных препаратов потенциальных ФШ наиболее распространенной мутантной формы N370S ГЦ, не являющихся конкурентными ингибиторами фермента. Исследования проводили методами молекулярного моделирования в два этапа, используя сконструированную нами ранее атомарную модель мутантной формы ГЦ N370S. Сначала провели виртуальный скрининг 2089 одобренных к применению в клинической практике химических соединений, в результате которого были отобраны 26 соединений, обладающих наименьшей величиной расчётной оценочной функции, характеризующей сродство к белку. Данные препараты принадлежали к различным фармакологическим группам, из которых для дальнейшего исследования выбрали 6, приём которых в клинической практике возможен длительное время. Стабильность шести комплексов ГЦ с отобранными химическими соединениями проверяли методом молекулярной динамики с явным учётом водного окружения. Рассчитанная методом MMGBSA свободная энергия связывания четырёх соединений (олопатадин, флавинмононуклеотид, ребамипид, бенфотиамин ) ≤ -35 ккал/моль. Наибольшая вероятность проникновения через гематоэнцефалический барьер, прогнозируемая вэб-сервером ADMET, у препаратов Olopatadine (на уровне 17%) и Benfotiamine (на уровне 12%). Таким образом, в результате проведённого исследования из расширенной базы одобренных к применению лекарственных препаратов были выбраны потенциальные фармакологические шапероны ГЦ, способность которых повышать её ферментативную активность, а также снижать уровень субстрата HexSph требует дальнейшего изучения.

Введение. Семейная экссудативная витреоретинопатия (СЭВР) – редкое генетически гетерогенное заболевание, характеризующееся вариабельными клиническими проявлениями. Ген FZD4 играет одну из главных ролей в ретинальном ангиогенезе, является наиболее изученным из ассоциированных с СЭВР. Молекулярно-генетическое обследование большой когорты пациентов с СЭВР в России не проводилось.

Цель: изучить спектр вариантов нуклеотидной последовательности генов у пациентов с СЭВР в Российской Федерации, выявить и охарактеризовать клинико-генетические корреляции.

Методы. В Национальном медицинском исследовательском центре глазных болезней имени Гельмгольца и ФГБНУ «Медикогенетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова»  обследованы 58 пациентов (31 девочка, 27 мальчиков) с СЭВР в возрасте от 3 недель до 17 лет. Всем пациентам проводилось углубленное офтальмологическое обследование. Молекулярно-генетическое обследование проведено методом прямого секвенирования по Сэнгеру и методами высокопроизводительного секвенирования (ВПС).

Результаты. Варианты нуклеотидной последовательности гена FZD4 обнаружены у 10 пациентов (17,2%) из 9 неродственных семей, три варианта выявлены впервые. Внутригенные делеции и однонуклеотидные замены идентифицированы с одинаковой частотой.  Особенностями пациентов с выявленными вариантами нуклеотидной последовательности гена FZD4 являются ранняя манифестация, асимметричное поражение, прогрессирующее течение и аутосомно-доминантное наследование.

Недостаточность или дефицит биотинидазы (НБ) — наследственное заболевание, связанное с нарушениями в гене биотинидазы и сопровождающееся неврологическими (эпилептические приступы, мышечная гипотония, задержка психомоторного развития) и метаболическими (метаболический ацидоз, повышенная экскреция органических кислот с мочой) нарушениями. Диагноз НБ устанавливают на основании комбинации клинических и лабораторных данных. При НБ своевременное начало приема биотинсодержащих препаратов в высоких дозах позволяет восполнить дефицит этого кофактора, восстановить функцию биотин-зависимых карбоксилаз и купировать клинические симптомы заболевания. В данной статье представлены результаты терапии пациентов с НБ и первый опыт применения специализированного пищевого продукта диетического лечебного питания “Витаминный комплекс Биотин”.

Патогенные варианты гена SLC26A4 ассоциированы как с аутосомно-рецессивной глухотой 4 типа (DFNB4, OMIM #600791), так и с синдромом Пендреда (PS, OMIM #274600). В настоящей работе проведен поиск каузативных вариантов гена SLC26A4 и анализ его генетического окружения (гаплотип CEVA) у шести пациентов из Бурятии с нарушениями слуха и расширенным водопроводом преддверия (EVA), которые в части случаев были сочетаны с кистозными аномалиями улитки (IP-1 и IP-2) и с нарушением тиреоидной функции. Исследование включало клинико-аудиологический анализ порогов слуха, компьютерную томографию височных костей, анализ гормонов гипофизарно-тиреоидной системы (ТТГ, св.Т3 и св.Т4), прямое секвенирование по Сэнгеру кодирующих районов гена SLC26A4 (21 экзон) и генотипирование 12 SNP-маркеров, составляющих гаплотип CEVA. Вцелом, уобследованных пациентов доля SLC26A4 биаллельных (M2) и моноаллельных случаев в сочетании с CEVA-гаплотипом в транс-положении (M1+CEVA) составила 83,3% (5 из 6 пациентов). При этом, у пациентов бурятов доля случаев с M2 составила 100% (3 из 3 пациентов), в то время как у русских пациентов доля случаев с М2 и М1+CEVA составила 66,6% (2 из 3 пациентов). Высокий мутационный вклад гена SLC26A4 у пациентов бурятов может быть связан с распространенностью в регионе озера Байкал мажорных вариантов этого гена c.919-2A>G (IVS7-2A>G) и c.2027T>A p.(Leu676Gln), характерных для ряда регионов Сибири и Восточной Азии. Идентификация гаплотипа CEVA в транс-положении у одного русского пациента с моноаллельным вариантом гена SLC26A4 (М1+CEVA), свидетельствует об актуальности дальнейшей оценки диагностической значимости CEVA-гаплотипа в когортах российских пациентов с нарушениями слуха.