Генетические варианты у пациентов с семейной экссудативной витреоретинопатией в Российской Федерации

Введение. Семейная экссудативная витреоретинопатия (СЭВР) – редкое генетически гетерогенное заболевание, характеризующееся вариабельными клиническими проявлениями. Ген FZD4 играет одну из главных ролей в ретинальном ангиогенезе, является наиболее изученным из ассоциированных с СЭВР. Молекулярно-генетическое обследование большой когорты пациентов с СЭВР в России не проводилось.

Цель: изучить спектр вариантов нуклеотидной последовательности генов у пациентов с СЭВР в Российской Федерации, выявить и охарактеризовать клинико-генетические корреляции.

Методы. В Национальном медицинском исследовательском центре глазных болезней имени Гельмгольца и ФГБНУ «Медикогенетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова»  обследованы 58 пациентов (31 девочка, 27 мальчиков) с СЭВР в возрасте от 3 недель до 17 лет. Всем пациентам проводилось углубленное офтальмологическое обследование. Молекулярно-генетическое обследование проведено методом прямого секвенирования по Сэнгеру и методами высокопроизводительного секвенирования (ВПС).

Результаты. Варианты нуклеотидной последовательности гена FZD4 обнаружены у 10 пациентов (17,2%) из 9 неродственных семей, три варианта выявлены впервые. Внутригенные делеции и однонуклеотидные замены идентифицированы с одинаковой частотой.  Особенностями пациентов с выявленными вариантами нуклеотидной последовательности гена FZD4 являются ранняя манифестация, асимметричное поражение, прогрессирующее течение и аутосомно-доминантное наследование.

1. Gilmour D. F. Familial exudative vitreoretinopathy and related retinopathies. Eye (Lond) 2015;29:1–14

2. Criswick V. G., Schepens C. L. Familial exudative vitreoretinopathy. Am. J. Ophthalmol. 1969;68(4):578–594.

3. Pendergast S. D., trese M. t. Familial exudative vitreoretinopathy: results of surgical management. Ophthalmology. 1998;105:1015-1023.

4. Xia, F., Lyu, J., Fei, P. et al. Diagnosis of complicated FEVR preoperatively and intra−/post-operatively: characteristics and risk factors for diagnostic timing. BMC Ophthalmol 2019; 19: 126.

5. Wang S., Zhang X., Hu Y., et al. Clinical and genetical features of probands and affected family members with familial exudative vitreoretinopathy in a large Chinese cohort. Br J Ophthalmol. 2021;105(1):83-86. doi: 10.1136/bjophthalmol-2019-315598

6. Salvo J., Lyubasyuk V., Xu M. et al. Next-generation sequencing and novel variant determination in a cohort of 92 familial exudative vitreoretinopathy patients. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56:1937–1946.

7. Huang L., Lu J., Zhang L. et al. Whole-Gene Deletions of FZD4 Cause Familial Exudative Vitreoretinopathy. Genes (Basel). 2021;12(7):980. doi: 10.3390/genes12070980.

8. Ye X., Wang Y., Cahill H. et al., Norrin, frizzled-4, and Lrp5 signaling in endothelial cells controls a genetic program for retinal vascularization. Cell 2009; 139(2): 285–298.

9. Luhmann U. F. O., Lin J., Acar N. et al. Role of the Norrie disease pseudoglioma gene in sprouting angiogenesis during development of the retinal vasculature. Investigative Opthalmology & Visual Science 2005; 46(9): 3372–3382.

10. Исаева А., Шабалова А., Рязанцева И. с соавт. β-Катенин: структура, функции и роль в опухолевой трансформации эпителиальных клеток. Вестник российской академии медицинских наук 2015;70: 475. 10.15690/vramn.v70.i4.1415.

11. Valenta t., Hausmann G., Basler K. the many faces and functions of b-catenin. EMBO J. 2012; 31: 2714–2736

12. Easwaran V., Lee S. H., Inge L. et al. beta-Catenin regulates vascular endothelial growth factor expression in colon cancer. Cancer Res. 2003; 63 (12): 3145–3153.

13. Shivanna S., Harrold I., Shashar M., et al. the c-Cbl ubiquitin ligase regulates nuclear β-catenin and angiogenesis by its tyrosine phosphorylation mediated through the Wnt signaling pathway. J Biol Chem. 2015;290(20):12537-46. doi: 10.1074/jbc.M114.616623.

14. Zhu X., Sun K., Huang L. et al. Identification of Novel Mutations in the FZD4 and NDP Genes in Patients with Familial Exudative Vitreoretinopathy in South India. Genet test Mol Biomarkers. 2020;24(2):92-98. doi: 10.1089/gtmb.2019.0212.

15. Wang Y., Rattner A., Zhou Y. et al. Norrin/frizzled 4 signaling in retinal vascular development and blood brain barrier plasticity. Cell. 2012;151(6):1332–1344.

16. Xu Q., Wang Y., Dabdoub A. et al. Vascular development in the retina and inner ear: control by Norrin and frizzled-4, a high-affinity ligand-receptor pair. Cell. 2004;116(6):883–895.

17. Qin M., Hayashi H., Oshima K. et al. Complexity of the genotype-phenotype correlation in familial exudative vitreoretinopathy with mutations in the LRP5 and/or FZD4 genes. Hum Mutat. 2005;26(2):104-12. doi: 10.1002/humu.20191.

18. Chen C., Sun L., Li S., Huang L., et al. the spectrum of genetic mutations in patients with asymptomatic mild familial exudative vitreoretinopathy. Exp Eye Res. 2020;192:107941. doi: 10.1016/j.exer.2020.107941.

19. Nykamp K., Anderson M., Powers M. et al. comprehensive refinement of the ACMG-AMP variant classification criteria. Genet Med. 2017;19(10):1105-1117. doi: 10.1038/gim.2017.37.

20. Fan J., Venkateswaran N., Fan K.C. et al. Familial exudative vitreoretinopathy associated with retinal astrocytic hamartoma. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101312. doi: 10.1016/j.ajoc.2022.101312.

21. Yang H., Li S., Xiao X. et al. Identification of FZD4 and LRP5 mutations in 11 of 49 families with familial exudative vitreoretinopathy. MolVis. 2012;18:2438-46.

22. Iarossi G., Bertelli M., Maltese P.E. et al. Genotype-Phenotype Characterization of Novel Variants in Six Italian Patients with Familial Exudative Vitreoretinopathy. J Ophthalmol. 2017;2017:3080245. doi: 10.1155/2017/3080245.

23. Drenser K.A., Dailey W., Vinekar A. et al. Clinical presentation and genetic correlation of patients with mutations affecting the FZD4 gene. ArchOphthalmol. 2009;127(12):1649-54. doi: 10.1001/archophthalmol.2009.322.

24. Milhem R.M., Ben-Salem S., Al-Gazali L. et al. Identification of the cellular mechanisms that modulate trafficking of frizzled family receptor 4 (FZD4) missense mutants associated with familial exudative vitreoretinopathy. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2014; 55(6):3423-3431. DOI: 10.1167/iovs.14-13885.

25. Lu J., Huang L., Sun L. et al. FZD4 in a Large Chinese Population With Familial Exudative Vitreoretinopathy: Molecular Characteristics and Clinical Manifestations. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2022;63(4):7. doi: 10.1167/iovs.63.4.7.

26. Rao F. Q., Cai, X. B., Cheng, F. F. et al. Mutations in LRP5, FZD4, tSPAN12, NDP, ZNF408, or KIF11 genes account for 38.7% of Chinese patients with familial exudative vitreoretinopathy. Investig. Opthalmol. Vis. Sci. 2017; 58(5): 2623– 2629. https://doi.org/10.1167/iovs.16-21324

27. Li J.K., Li Y., Zhang X. et al. Spectrum of Variants in 389 Chinese Probands With Familial Exudative Vitreoretinopathy. Investig. Opthalmol. Vis. Sci. 2018;59:5368–5381. doi: 10.1167/iovs.17-23541.

28. toomes C., Bottomley H.M., Scott S. et al. Spectrum and frequency of FZD4 mutations in familial exudative vitreoretinopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004;45(7):2083-2090.

29. Omoto S., Hayashi t., Kitahara K. et al. Autosomal dominant familial exudative vitreoretinopathy in two Japanese families with FZD4 mutations (H69Y and C181R). Ophthalmic Genet. 2004;25(2):81-90. doi: 10.1080/13816810490514270.

30. Nallathambi J., Shukla D., Rajendran A. et al. Identification of novel FZD4 mutations in Indian patients with familial exudative vitreoretinopathy. Mol Vis. 2006;12:1086-92.

31. tao t., Xu N., Li J. et al. Ocular Features and Mutation Spectrum of Patients With Familial Exudative Vitreoretinopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2021;62(15):4. doi: 10.1167/iovs.62.15.4.

32. Wai Y.Z., Chong, Y.Y., Lim, L.t. et al. Familial exudative vitreoretinopathy in a 4 generations family of South-East Asian Descendent with FZD4 mutation (c.1501_1502del). Int J Retin Vitr. 2020; 8: 30. https://doi.org/10.1186/s40942-022-00384-2

33. Seo S. H. et al. Molecular characterization of FZD4, LRP5, and TSPAN12 in familial exudative vitreoretinopathy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2015; 56: 5143–5151.

34. Nikopoulos K., Venselaar H. Collin R.W., et. al. Overview of the mutation spectrum in familial exudative vitreoretinopathy and Norrie disease with identification of 21 novel variants in FZD4, LRP5, and NDP. Hum Mutat. 2010;31(6):656-66.