Использование антипсихотических средств ассоциировано с повышенным уровнем пролактина. Лекарственно-индуцированная гиперпролактинемия (ГП) имеет не только краткосрочные, но и долгосрочные последствия, которые могут серьезно повлиять на качество жизни пациента. Клинические проявления ГП включают гинекомастию, галакторею, нарушения менструального цикла, сексуальные дисфункции, бесплодие, а также значимый рост вероятности развития остеопороза и онкологических заболеваний. В развитии данного побочного эффекта антипсихотической терапии участвуют не только экзогенные, но и генетические факторы. Целью данной работы было исследование клинических и молекулярно-генетических факторов развития лекарственно-индуцированной ГП и создание прогностической модели риска развития ГП, которая в перспективе может быть использована для оптимизации и персонализации назначаемой терапии при лечении шизофрении. Исследование проведено в выборке русских, проживающих в Западно-Сибирском регионе России, больных шизофренией (n=446). Средний возраст пациентов составил 41,5 ± 13,4 года (возрастной диапазон - от 18 до 65 лет). Клиническая симптоматика оценивалась по шкалам позитивных и негативных синдромов (Positive and Negative Syndrome Scale - PANSS), общего клинического впечатления (Clinical Global Impression - CGI), оценки побочного действия (Udvalg for Kliniske Undersogelser Scale - UKU), на всех пациентов заполнялся модифицированный вариант карты стандартизированного описания больного шизофренией. На основании содержания гормона пролактина в сыворотке крови были выделены подгруппы пациентов с ГП (n=227) и с нормальным уровнем пролактина (n=219). Выполнен молекулярно-генетический анализ 88 полиморфных вариантов генов серотониновых (HTR2C, HTR3A, HTR3B, HTR6, HTR2A, HTR1A, HTR1B) и дофаминовых (DRD1, DRD2, DRD2/ANKK1, DRD3, DRD4) рецепторов, дофаминового транспортера SLC6A3, переносчика норадреналина SLC6A2, системы ферментов цитохромов P450 (CYP1A2*1F, CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2C19*3, CYP2C19*17, CYP2C19*2), катехол-О-метилтрансферазы СОМТ, p-глутатион S-трансферазы GSTP1, ATXN1, KREMEN1 и пролактина PRL. Получена прогностическая модель с включением генетических маркеров «rs1176744» (HTR3B), «rs10042486» (HTR1A), «rs936461» (DRD4), «rs179997» (ATXN1), «rs1076562» (DRD2), «rs3773678» (DRD3), «rs167771» (DRD3), «rs1587756» (DRD3), «rs134655» (KREMEN1),»rs3892097» (CYP2D6*4), «rs1341239» (PRL), «rs4975646» (SLC6A3), «rs13333066» (SLC6A2), а также негенетических факторов, таких как пол, возраст и доза антипсихотика в хлорпромазиновом эквиваленте (CPZeq). Разработанную фармакогенетическую панель можно рассматривать в качестве биологического предиктора развития антипсихотик-индуцированной ГП при шизофрении до назначения фармакотерапии.

Введение. Шизофрения - тяжелое мультифакториальное психическое расстройство, патогенез которого связан с нарушением функционирования дофаминергической нейротрансмиссии. Ген белка 1, содержащего анкириновый повтор и киназный домен (ANKK1, ankyrin repeat and kinase domain containing 1), тесно связан с функционированием гена дофаминового рецептора типа D2 (DRD2). Полиморфный вариант гена ANKK1 rs2734849 модулирует плотность экспрессии рецепторов дофамина DRD2 посредством регуляции фактора транскрипции NF-κB. В данной работе исследована ассоциация функционального полиморфного варианта rs2734849 гена ANKK1 с шизофренией. Методы. Обследовано 468 русских больных шизофренией (235 женщин/233 мужчины) и 126 здоровых лиц (62 женщины/44 мужчины) из Сибирского региона. Полиморфизм ANKK1 rs2734849 определяли методом ПЦР в реальном времени на приборе «Step One Plus» с использованием набора реагентов «TaqMan SNPGenotyping Assay» (Applied Biosystems, США). Статистическая обработка результатов генотипирования проводилась с использованием пакета программ SPSS для Windows, версия 21.0. Частоты генотипов и аллелей сравнивали между группами пациентов с шизофренией и здоровых лиц, используя тест χ2 Фишера. Результаты. Средний возраст больных шизофренией в общей группе составил 42,1 ± 12,4 года, в группе мужчин, больных шизофренией, 37,8 ± 11, лет, в группе женщин, больных шизофренией, 45,2 ± 13,9 лет. Продолжительность заболевания в общей группе (Me; 25%Q-75%Q) составила 13 (6; 22), в группе мужчин, больных шизофренией, 11, (5; 18), в группе женщин, больных шизофренией, 15 (7; 26). Результаты по частотам аллелей ANKK1 rs2734849, полученные для контрольной группы в нашем исследовании (rs2734849 MAF 45%), сопоставимы с данными для европеоидов (MAF 50%), приведенными в проекте «1000 геномов». Частоты генотипов (р = 0,37) и аллелей (р = 0,73) полиморфного варианта гена ANKK1 rs2734849 не различалась в группах больных шизофренией и здоровых лиц. Сравнение распределения генотипов и аллелей ANKK1 rs2734849 в группах мужчин и женщин, больных шизофренией, а также сопоставление этих групп с соответствующим по полу контролем не выявило статистически значимых различий. Возможно, это связано с недостаточным размером группы здоровых доноров. Не исключено, что это обусловлено сложной природой патофизиологических процессов, лежащих в основе шизофрении. Выводы. Функциональный полиморфизм ANKK1 rs2734849 не ассоциирован с шизофренией в выборке русских Сибирского региона.

Окислительный стресс служит важной составляющей патогенеза сахарного диабета 2 типа (СД2). Одним из ферментов антиоксидантной защиты является глутатионпероксидаза 2 (GPX2), использующая глутатион в качестве ко-субстрата для восстановления перекиси водорода H2O2 и обладающая наибольшей экспрессией в поджелудочной железе, - органе, имеющем непосредственное отношение к развитию диабета. Тем не менее, данные о связи GPX2 с предрасположенностью к СД2 в литературе отсутствуют. Целью исследования стало изучение ассоциации полиморфного варианта rs4602346 (А>G) в интроне гена GPX2 с риском развития СД2, а также его влияния на показатели редокс-гомеостаза плазмы крови. В исследование включено 3197 неродственных индивидов славянского происхождения, в том числе 1570 пациентов с СД2 и 1609 сопоставимых по полу и возрасту здоровых добровольцев. Генотипирование полиморфизма гена GPX2 проводили методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с дискриминацией аллелей с помощью TaqMan зондов на термоциклере CFX96 Touch Bio-Rad. Генотип G/G ассоциировался с повышенным риском развития заболевания (OR 1,41, 95%CI 1,02-1,96, р=0,039, рецессивная модель). Выявленная ассоциация сохранила значимость и после введения поправки на пол, возраст и индекс массы тела (ORadj 1,50, 95%CI 1,04-2,16, рadj=0,03). При раздельном сравнении больных СД2 мужчин и женщин с контролем оказалось, что установленная ассоциация rs4902346 была характерна только для мужчин (ORadj 2,09, 95%CIadj 1,22-3,59, рadj=0,0065), в то время как частоты генотипов и аллелей GPX2 больных женщин не отличались от соответствующих показателей здоровых (р>0,05). Оценка редокс-статуса показала увеличение содержания перекиси водорода и снижение уровня общего глутатиона в плазме больных по сравнению с контролем (р<0,05). Корреляционный анализ обнаружил, что уровень перекиси водорода пациентов прямо пропорционален концентрации глюкозы крови натощак. Анализ взаимосвязей между генетическими и биохимическими данными выявил, что генотип G/G rs4902346 ассоциирован со снижением содержания восстановленного глутатиона в плазме больных СД2 женщин (р=0,0086). Таким образом, нами впервые выявлена ассоциация rs4902346 гена GPX2 с развитием СД2 и показаны значительные половые различия в ассоциациях с исследованными фенотипами.

Целью исследования стал анализ частоты протяженных перестроек гена CFTR и клинико-лабораторных характеристик пациентов с протяженными перестройками гена CFTR. В Регистр больных муковисцидозом РФ 2017 г. включены данные 3096 пациентов из 81 региона РФ, у которых выявлено 196 патогенных вариантов гена CFTR. Патогенные варианты обнаруживаются как в кодирующих, так и в интронных областях, и в регуляторных регионах гена CFTR. В гене CFTR относительно мало (около 2,5%) протяженных перестроек, но среди мутантных хромосом, в которых генетические варианты не были идентифицированы стандартными методами, такие перестройки составляют до 20%. По данным Регистра 2017 г. выявлен 21 пациент, несущий в своем генотипе крупные перестройки. Перестройки CFTRdele12,13del16, CFTRdele19-22(17а-19), CFTRdele8(7*), CFTRdele2-8(2-7*) ранее не были описаны в международных базах данных. Клиническая характеристика больных с протяженными перестройками не отличалась по основным признакам от пациентов с «тяжелыми» генотипами. Наличие в генотипе пациентов с протяженными перестройками варианта нуклеотидной последовательности гена CFTR, определяющего сохранную функцию поджелудочной железы, обусловило отсутствие у них панкреатической недостаточности.

Полиморфизм C1173T гена VKORC1 является одним из ключевых факторов, определяющих как этнические, так и индивидуальные различия в чувствительности к антикоагулянту варфарину и его поддерживающей дозе у пациентов при лечении тромбозозависимых заболеваний. В связи с этим, на популяционном уровне проведено исследование полиморфизма VKORC1 C1173T среди коренных представителей лесных ненцев Ямало-Ненецкого автономного округа и нганасан полуострова Таймыр Красноярского края. Генотипирование однонуклеотидных замен в гене VKORC1 проводилось в режиме реального времени с использованием конкурирующих TaqMan-зондов. Выявлено, что вариант VKORC1 1173T встречается с высокой частотой в изученных популяциях: 67% у лесных ненцев и 94% у нганасан. Этот показатель существенно и статистически значимо выше, чем у европейцев, и имеет схожий характер распространения с таковым у азиатов Китая и Японии. Результаты нашего исследования расширяют знания о полиморфизме гена VKORC1 в человеческих популяциях, а также способствуют развитию персонализированной медицины по отношению к коренным жителям Сибири, так как генетический статус человека, имеющего вариант 1173T, может учитываться в целях достижения максимально безопасной и эффективной терапии варфарином при тромбозозависимых заболеваниях.

Прогноз лечения при туберкулезе, как мультифакториальном заболевании, зависит от взаимодействия генетических и средовых факторов, поэтому перспективным является выявление генетических маркеров, которые могут обусловливать состояние иммунологической резистентности организма и тем самим эффективность его излечения. Представлены результаты наблюдения принимавших основной курс лечения 337 больных различными формами туберкулеза легких. Из них у 259 определяли методом аллель-специфичной ПЦР варианты делеционного полиморфизма генов GSTM, GSTT и CYP2E1.