Молекулярные шапероны, или белки теплового шока (HSP, heat shock proteins), представляют собой консервативный класс белков, отвечающих за правильную укладку полипептидов и предотвращение их неправильного сворачивания и агрегации, тем самым поддерживая клеточный протеостаз. Эти белки классифицируются по молекулярной массе на несколько семейств (включая HSP40, HSP60, HSP70, HSP90, HSP110 и малые HSP) и действуют в координации с ко-шаперонами в качестве центральных компонентов системы клеточного контроля качества белков. Шапероны участвуют во множестве процессов: сворачивание de novo синтезируемых белков, рефолдинг денатурированных или нестабильных белков, сборка белковых комплексов, растворение агрегатов и деградация дефектных полипептидов. Благодаря этим механизмам HSP защищают клетки от стресса (например, теплового удара) и поддерживают гомеостаз белков; активация шаперонного ответа регулируется тепловыми факторами транскрипции (HSF) при стрессовых воздействиях.
Дисфункция или дисбаланс активности шаперонов связаны с развитием ряда заболеваний: при нейродегенеративных заболеваниях накопление токсичных белковых агрегатов (таких как амилоид-бета и тау при болезни Альцгеймера) смягчается за счёт работы HSP, а при онкологических заболеваниях чрезмерная экспрессия HSP способствует выживанию и злокачественной прогрессии опухолевых клеток. Учитывая ключевую роль шаперонов, ведутся активные исследования по их таргетной модуляции. Фармакологические ингибиторы HSP90 уже проходят клинические испытания как противоопухолевые препараты, индукторы HSF1/шаперонов и генные стратегии рассматриваются для усиления протеостаза при протеинопатиях. Перспективными направлениями также являются вакцины на основе комплексов HSP–антигенов (использующие шапероны как адъюванты для стимуляции иммунного ответа) и протеостаз-ориентированные терапии, нацеленные на восстановление баланса белкового гомеостаза в клетке.

Селективный перенос одного эмбриона (eSET) является ключевым элементом современной репродуктологии, направленным на рождение здорового ребенка при минимизации рисков многоплодия. Повышение его эффективности требует совершенствования методов отбора эмбрионов, среди которых важное место занимает преимплантационное генетическое тестирование на анеуплоидии (ПГТ-А). Широкое внедрение ПГТ-А с использованием секвенирования нового поколения (NGS) привело к увеличению выявления мозаичных эмбрионов, содержащих клетки с различным хромосомным набором.
В данном обзоре литературы рассматриваются биологические основы мозаицизма, основная причина которого – ошибки митотических делений на ранних стадиях эмбриогенеза. Подробно анализируются сложности лабораторной диагностики и интерпретации результатов ПГТ-А, связанные с ограничениями методов, вариабельностью диагностических критериев и неполным совпадением хромосомного набора трофэктодермы и внутренней клеточной массы.
Представлены данные клинических исследований по исходам переноса мозаичных эмбрионов. Показано, что частота наступления беременности и родов после переноса эмбрионов с низким и средним уровнем мозаицизма может быть сопоставима с таковой для эуплоидных эмбрионов.
Рассмотрены позиции международных профессиональных сообществ (ESHRE, ASRM, PGDIS), которые сходятся во мнении, что мозаичные эмбрионы не следует априори считать непригодными для переноса. Решение должно приниматься взвешенно, с привлечением клинического генетика, с учетом индивидуальных особенностей пациентки. Приоритет отдается переносу эуплоидных эмбрионов, а мозаичные могут рассматриваться как вариант при их отсутствии с обязательным предложением пренатальной диагностики.

Заболевания с соматическим мозаицизмом представляют собой гетерогенную группу состояний, обусловленных постзиготическими вариантами в генах, регулирующих клеточный рост, пролиферацию и ангиогенез. Их фенотипические проявления крайне вариабельны и часто перекрываются между собой, что делает молекулярно-генетическое тестирование необходимым для точной диагностики и выбора тактики лечения. В данном исследовании была использована кастомная панель для высокопроизводительного секвенирования, включающая гены, участвующие в развитии синдромов избыточного роста и сосудистых мальформаций, для анализа выборки пациентов с подозрением на PROS (PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum) и другие мозаичные расстройства. Патогенные или вероятно патогенные варианты были обнаружены в 65,8% случаев, что свидетельствует о высокой диагностической эффективности разработанной панели. Частота альтернативного аллеля вариантов в большинстве случаев составляла менее 20%, что подчеркивает необходимость применения секвенирования с большой глубиной покрытия для выявления низкоуровневого мозаицизма. Исследование также продемонстрировало применимость данного подхода для дифференциальной диагностики мозаичных форм избыточного роста и сосудистых мальформаций, не относящихся к PROS. Таким образом, таргетное высокопроизводительное секвенирование с большой глубиной покрытия разработанной панели имеет высокую эффективность в осуществлении точной диагностики для подбора таргетной терапии и способствует расширению генетического спектра мозаичных заболеваний.

Цель: определение спектра и относительных частот патогенных вариантов гена ATP7B, изучение взаимосвязей между генотипом и фенотипом заболевания у российских детей с болезнью Вильсона-Коновалова (БВК).
Методы. Включено 100 детей (3–17 лет) с генетически верифицированным диагнозом БВК, наблюдавшихся в период 2012–2023 гг., которым было проведено комплексное обследование: определены уровень церулоплазмина в крови и суточная экскреция меди с мочой, проведены магнитно-резонансная томография головного мозга, офтальмологический осмотр с использованием щелевой лампы, непрямая фиброэластометрия (оценка степени фиброза проводилась по шкале METAVIR). Поиск каузальных вариантов гена ATP7B выполняли методами ПЦР в режиме реального времени, секвенирования по Сэнгеру, высокопроизводительного секвенирования (ВПС).
Результаты. Обнаружен 51 патогенный вариант гена ATP7B, из них 14 не описанных ранее. Наиболее распространенными были варианты c.3207C>A, выявленный на 45,5% аллелей, с.3402del - 6,5%, c.3190G>A - 6%, с.2304insC - 5,5%. Мажорный вариант c.3207C>A ассоциирован с поздней манифестацией и легким поражением печени, тогда как варианты, приводящие к преждевременной терминации трансляции, ассоциированы с ранним дебютом, тяжелым поражением печени и более низким уровнем церулоплазмина (p<0,001). Диагностическая эффективность стандартной ПЦР-панели, оцениваемая по выявлению двух патогенных вариантов, составила лишь 39%, тогда как ВПС позволило идентифицировать биаллельные варианты у 99% пациентов.
Заключение. В российской когорте детей с БВК выявлен уникальный спектр вариантов гена ATP7B с выраженной генетической гетерогенностью. Установленные взаимосвязи между генотипом и возрастом манифестации БВК, степенью поражения печени и уровнем церулоплазмина открывают перспективы для прогнозирования течения заболевания и совершенствования алгоритмов диагностики.

В исследовании впервые изучена связь полиморфизмов GWAS с риском множественной миомы матки (ММ). Методом ПЦР в реальном времени проведено генотипирование 17 SNP у 570 пациенток с ММ (337 — с множественной формой, 233 — с единичной). Выявлена статистически значимая ассоциация аллеля T варианта rs2235529 в гене WNT4 с повышенным риском множественной ММ (OR = 1,51; 95% CI = 1,04–2,18; p = 0,026). Функциональная интерпретация показала, что данный аллель влияет на сайты связывания транскрипционных факторов, участвующих в ключевых процессах пролиферации, воспаления и развития мышечных органов, а также ассоциирован с увеличением индекса массы тела. Результаты позволяют рассматривать rs2235529 WNT4 в качестве потенциального биомаркера для персонализированного прогнозирования риска множественной ММ.

Определение носительства 7ТА – повторов в промоторе гена UGT1A1 (rs3064744) не всегда может объяснить наличие клинических симптомов у пациентов с фенотипом синдрома Жильбера (СЖ). При проведении секвенирования экзонов и части промотора гена UGT1A1 у 24 человек с фенотипом СЖ у 3 человек был обнаружен однонуклеотидный вариант rs28899472 гена UGT1A1 неопределенной клинической значимости в гетерозиготном состоянии. Целью исследования является изучение ассоциации СЖ с вариантом rs28899472 гена UGT1A1. Обнаружено, что генотип CT варианта rs28899472 гена UGT1A1 является генотипом риска фенотипа СЖ, а генотип СС – протективным в его отношении. Установлена ассоциация генотипа СТ варианта rs28899472 с уровнем общего и неконъюгированного билирубина.

Патогенные варианты в гене WFS1 играют ключевую роль в этиологии синдрома Вольфрама – редкого наследственного заболевания, характеризующегося инсулинозависимым сахарным диабетом, атрофией зрительного нерва и рядом других клинических проявлений, тяжесть которых может различаться. В исследование были включены 518 человек: 318 неродственных пациентов с фенотипом моногенного сахарного диабета и 200 их кровных родственников. С использованием технологии секвенирования нового поколения выявлены редкие варианты в гене WFS1 (c.1943G>A (p.Trp648*), c.2225G>A (p.Cys742Tyr), c.1124G>A (p.Arg375His) и c.1336A>C (p.Ser446Arg)). Клиническая картина у пациентов варьировала от изолированного сахарного диабета до сочетания эндокринных, сенсорных и неврологических нарушений при носительстве одного и того же варианта. Полученные данные указывают на выраженную фенотипическую гетерогенность и необходимость комплексного подхода к диагностике моногенных форм сахарного диабета, включающего расширенное клиническое обследование и интерпретацию результатов генетического тестирования.

Введение. Однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП) rs9982601 (KCNE2), rs17087335 (NOA1), и rs2048327 (SLC22A3) связаны с риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) по данным широкогеномных исследований (GWAS), однако ранее не исследовались в отношении их влияния на эффективность лечения розувастатином.
Цель: установление связи данных ОНП с эффективностью гиполипидемической терапии розувастатином и валидация их связи с риском ИБС у жителей Центральной России.
Методы. 1960 индивидов включено в исследование риска ИБС; 116 пациентов с ИБС – в фармакогенетическое исследование. Исследовалась динамика изменения общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) за 1, 6 и 12 месяцев терапии розувастатином. Генотипирование ОНП проводилось на геномном масс-спектрометре MassARRAY 4 и методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. Связь ОНП с риском ИБС и изменением уровней липидов рассчитана с помощью логистического и линейного регрессионного анализа соответственно в программе PLINK 1.90.
Результаты. ОНП rs9982601 был связан с усилением гиполипидемического эффекта розувастатина в отношении ОХС (p = 0,046), подтверждена связь данного ОНП с риском развития ИБС (ОШ 4,23 95% ДИ = 1,91-9,40; p<0,001). ОНП rs17087335 и rs2048327 не были связаны ни с эффективностью розувастатина, ни с риском ИБС.
Заключение. Впервые установлено влияние GWAS-ассоциированного локуса ИБС rs9982601 (KCNE2) на гиполипидемическое действие розувастатина, валидирована его связь с риском развития ИБС у жителей Центральной России.

В качестве биохимического маркера нестабильности атеросклеротических бляшек (АСБ) сонных артерий отмечают изменение экспрессии микроРНК, на которое может влиять изменение уровня метилирования промотора генов микроРНК (MIR). Целью работы было выявление в атеросклеротических бляшках сонных артерий человека микроРНК с наиболее сильной связью уровня метилирования CpG-сайтов в промоторном регионе генов MIR и экспрессией зрелых микроРНК. ДНК и микроРНК для анализа выделены из АСБ пациентов с клинически выраженным атеросклерозом сонных артерий (n=14). Анализ метилирования ДНК проведен на метилочипе, экспрессии микроРНК – методом microRNA-seq. Выявлена обратная корреляция экспрессии miR-23b-3p и miR-27b-3p с метилированием cg09951047, cg20355301 и cg13972491. Полученные результаты говорят о важной роли метилирования промотора гена MIR23B в регуляции экспрессии кластера miR-23b/ -27b/ -24-1 при атеросклеротическом поражении сонных артерий.

Развитие и контроль воспаления – зона ответственности внутриклеточных сигнальных путей, которые формируют многокомпонентную сетевую регуляторную структуру. Эффективность взаимодействия отдельных элементов этой сети может модифицироваться различными факторами, в том числе, генетическим полиморфизмом. В статье обсуждаются результаты исследования в выборке русского населения Сибирского региона – Кемеровской области–Кузбасса (n = 192) спектра и частот полиморфных вариантов генов VDR, NFKB1 и их функциональных партнеров (всего изучено 33 полиморфных варианта в 11 генах). Результатом исследования стало выявление 283 комплексов полиморфных вариантов в генах системы «витамин D – VDR» (в том числе 4 с частотой более 1%) и 154 – в генах системы «NF-kB1 – протеасома 20S» (20 с частотой более 1%).