Чрезмерное употребление алкоголя является этиологическим фактором развития алкогольного поражения печени (алкогольный стеатогепатит, алкогольный цирроз печени), а также фактором риска обострений ряда заболеваний печени и желудочно-кишечного тракта, как приобретенных (гепатит, цирроз печени вирусной этиологии, панкреатит и т.д.), так и генетически обусловленных (синдром Жильбера, поражение печени при альфа-1-антитрипсиновой недостаточности, муковисцидозе и др.). Основной путь метаболизма этанола в организме человека − оксидативный путь алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы. Гены, кодирующие ферменты данного пути, обладают значительным полиморфизмом, что приводит к разной степени активности ферментов как у отдельных индивидуумов, так и у целых этнических групп. Обзор посвящен современным исследованиям и актуальным представлениям о метаболизме этилового спирта и вариантах нуклеотидной последовательности, которые могут повлиять на него.

Среди миодистрофий, дебютирующих в раннем детском возрасте и требующих ранней диагностики и лечения, наиболее распространенной и тяжелой формой у пациентов мужского пола остается прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна/ Беккера (МДД/МДБ, OMIM: 310200). Наиболее перспективным методом современной диагностики как второго этапа генетического скрининга пациентов с подозрением на МДД/МДБ является секвенирование клинического экзома. Данный подход позволяет идентифицировать патогенные и вероятно патогенные варианты не только в гене DMD, но и в генах, ассоциированных с другими формами наследственных нервно-мышечнных заболеваний (ННМЗ).

Цель исследования: провести оценку эффективности использования метода секвенирования клинического экзома как второго этапа генетического скрининга пациентов с подозрением на МДД/МДБ или иной формы ННМЗ в Северо-Западном регионе РФ. Основными критериями включения являлись: предварительно установленный клинический диагноз МДД/МДБ, значительное повышение уровня креатинфосфокиназы (креатинкиназы, КФК: >1000Ед/л), трансаминаз (согласно возрастным рефересным значениям) аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). На первом этапе пациентам с предполагаемым диагнозом МДД/МДБ было проведено исследование на наличие протяженных делеций и дупликаций в гене DMD методом мультиплексной лигазозависимой амплификации зондов. На втором этапе пациентам, у которых не были обнаружены делеции и дупликации, было проведено секвенирование «клинического» экзома методом NGS, включающее в себя 3332 гена. Всего было обследовано 167 пациентов, средний возраст которых составил 7±2 лет. Патогенные и вероятно патогенные варианты в гене DMD, а также в генах, ассоциированных с другими формами ННМЗ, описанные ранее у пациентов РФ, в нашей когорте были выявлены у 114 пациентов (68,3%). У 11 пациентов (6,6%) были обнаружены варианты в генах, которые не включены в существующие в РФ некоммерческие NGS панели для диагностики МДД/МДБ и других видов мышечных дистрофий, что подчеркивает важность проведения секвенирования экзома для дифференциальной диагностики.

Введение. Около 64 млн человек в мире страдают хронической сердечной недостаточностью, и среди них увеличивется доля лиц с сохранной фракцией выброса. Тщательное изучение генетических полиморфизмов позволит выявлять группы риска, определять фармакогенетические подходы и персонифицировать ведение пациентов. В настоящее время изучено множество генов-кандидатов заболеваний сердечно-сосудистой системы, однако отсутствуют исследования пациентов с сохранной фракцией выброса, что подчеркивает необходимость поиска и тщательного отбора генов-кандидатов в развитии патогенетических изменений, в частности диастолической дисфункции левого желудочка. Одним из генов-кандидатов является ген GNB3, кодирующий β3 субъединицу G-белка (GNB3).

Цель: оценить частоту различных полиморфных вариантов гена GNB3 и их роль в развитии диастолической дисфункции.

Методы. Проведено одномоментное исследование, в которое были включены 87 женщин в поздней постменопаузе. Наличие диастолической дисфункции левого желудочка диагностировалось при трансторакальной эхокардиографии, оценены уровни адреномедуллина, ренина, N-концевого предшественника «мозгового» натрийуретического пептида, общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, глюкозы в сыворотке крови. Полиморфизм гена GNB3 825 C>T (rs5443) оценивали методом полимеразной цепной реакции.

Результаты. Наличие аллеля C ассоциировалось с более высоким риском атеросклероза, что объясняется тем, что носители генотипов СС и СТ имели более высокий уровень ЛПНП (p=0,037) и чаще страдали от ожирения (p=0,037), чем носительницы генотипа ТТ. Анализ ремоделирования не показал статистически значимых различий среди трех возможных генотипов, но наличие аллеля С предрасполагало к дилатационным изменениям, а присутствие аллеля Т повышало вероятность выявления гипертрофии миокарда левого желудочка. Было показано отсутствие статистических различий в группах с диастолической дисфункцией левого желудочка и без нее, а также с различными уровнями адреномедуллина, ренина, N-концевого предшественник «мозгового» натрийуретического пептида.

Выводы. Выявленные взаимосвязи полиморфизма GNB3 и склонности к развитию сердечно-сосудистых заболеваний могут способствовать развитию персонифицированного подхода к диагностике и лечению пациентов с сердечной недостаточностью. 

Введение. Альвеолярная рабдомиосаркома (АРМС) характеризуется типичными химерными транскриптами и иногда сопровождается амплификацией онкогенов, в частности CDK4.

Цель: определить частоту амплификации CDK4 в когорте пациентов с АРМС и оценить связь амплификации с транслокационным статусом опухоли.

Методы. Выполнено ретроспективное исследование 155 образцов АРМС и РМС БДУ (без дополнительных уточнений). Амплификация CDK4 определялась методом интерфазной FISH; транскриптовые варианты идентифицировались с помощью ОТ-ПЦР и РНК-секвенирования. Статистическая обработка включала расчёт долевых показателей и 95% доверительных интервалов методом Клоппера-Пирсона; сравнение долей – с использованием χ² критерия; уровень значимости p<0,05. Результаты. Амплификация CDK4 выявлена в 22,6% (35/155) образцов; варианты амплификации включали низкокопийную (1,5–4 копий), высококопийную (>4 копий) и кластерную. Частота амплификации была различной в подгруппах: PAX3::FOXO1 – 24,7% (25/101), PAX7::FOXO1 – 18,8% (3/16), PAX3::NCOA1 – 25% (1/4), отсутствие транслокации – 17,6% (6/34). Статистически значимых корреляций между статусом CDK4 и клинико-анатомическими или молекулярно-генетическими параметрами не выявлено (p>0,05).

Заключение. Амплификация CDK4 является достаточно распространённым событием при АРМС; её роль как клинически значимого биомаркера требует дальнейшей молекулярной и функциональной валидации. 

Введение. Коронарный атеросклероз остается ведущей причиной смертности, в основе патогенеза коронарного атеросклероза лежит воспаление. Интерлейкин-6 (ИЛ-6) − ключевой провоспалительный цитокин. Полиморфизм rs1800795 гена интерлейкина-6 (IL6) может влиять на уровень ИЛ-6, однако данные о его ассоциации с атеросклерозом противоречивы, особенно для российской популяции.

Цель: комплексно оценить ассоциацию полиморфизма rs1800795 гена IL6, уровня ИЛ-6 в плазме с наличием и тяжестью коронарного атеросклероза у пациентов российской популяции.

Методы. В исследование включены 476 пациентов, которым проводилась коронароангиография. Сформированы группы: с атеросклерозом (стеноз ≥50%, n=384) и без него (n=92). Методами ПЦР в реальном времени генотипирован полиморфизм rs1800795, уровень ИЛ-6 определен иммуноферментным анализом. Тяжесть атеросклероза оценена по количеству пораженных артерий и индексу GensiniScore.

Результаты. Уровень ИЛ-6 был значимо выше в группе с атеросклерозом (3,56 vs 2,08 пг/мл; р=0,009) и ассоциировался с его наличием после коррекции на факторы риска развития атеросклероза и прием статинов (ОШ=4,26; 95% ДИ: 1,22–14,81). Концентрация ИЛ-6 достоверно возрастала с увеличением количества пораженных артерий (р=0,02) и слабо коррелировала с индексом GensiniScore (r=0,15, p=0,04). Носители генотипа С/С имели достоверно более низкие уровни ИЛ-6 (3,76 vs 5,26 пг/мл, р=0,04). Генотип С/С был ассоциирован с меньшей вероятностью атеросклероза при однофакторном анализе (ОШ=0,55; 95% ДИ: 0,32–0,95), но не после многофакторной коррекции (ОШ=0,57; 95% ДИ: 0,31–1,05).

Выводы. Повышенный уровень ИЛ-6 является независимым фактором риска наличия и тяжести коронарного атеросклероза. Генотип С/С rs1800795 ассоциирован со сниженным уровнем ИЛ-6 и демонстрирует тенденцию к защитному эффекту, однако эта ассоциация не является независимой от традиционных факторов риска развития атеросклероза.

Дефекты тяжелых цепей миозина (MyHC) являются причинами целого ряда наследственных заболеваний. Фенотипические различия между разными нозологиями этой группы ассоциированы с особенностями экспрессии генов MyHC (MYH1, MYH2, MYH3, MYH7, MYH8) в мышечных клетках в разные периоды онтогенеза. Патогенные варианты в гене MYH3 приводят к более тяжелой синдромальной патологии, характеризующейся низким ростом, формированием сколиоза и контрактур суставов. При этом выделяют 4 фенотипа, имеющие свои отличительные признаки.

В данной работе представлен пациент с низкорослостью, аномалиями позвоночника и контрактурами крупных суставов, у которого в результате клинического секвенирования экзома выявлен гетерозиготный вариант с.4956+1G>A в гене MYH3. Поскольку тяжесть заболевания клинически более соответствовала аутосомно-рецессивной форме, был проведен дополнительный анализ некодирующих участков гена MYH3, который выявил патогенный вариант с.–9+1G>A. Этот пример иллюстрирует необходимость включения ряда некодирующих участков генома, содержащих известные патогенные варианты, в диагностические панели. Кроме того, особенностью описанного нами пациента является наличие дополнительной причины низкорослости – соматотропной недостаточности. 

Выявление мультилокусных нарушений импринтинга (MLID) сопряжено с получением эпигенотипа, включащего данные об изменении метилирования тех импринтированных генов, функция и вклад которых в фенотип еще недостаточно изучены. В частности, достоверно не установлена связь с фенотипом гипометилирования генов GRB10, MEST и PEG3. Также не ясна роль гипометилирования гена MEG8 при отсутствии гиперметилирования гена MEG3 в импринтированном кластере на хромосоме 14q32.2. Проведенное нами исследование контрольной выборки 100 здоровых индивидов не выявило аномалий метилирования генов GRB10, MEST и PEG3, что, вероятно, указывает на их причастность к формированию фенотипов пациентов с MLID и другими болезнями импринтинга. В то же время, выявленное в 4% изолированное гипометилирование гена MEG8, вероятно, является вариантом нормы.