Влияние полиморфизма гена субъединицы β3 гуаниннуклеотидсвязывающего белка 825 C > T rs5443 на развитие диастолической дисфункции у пациенток в поздней постменопаузе

Введение. Около 64 млн человек в мире страдают хронической сердечной недостаточностью, и среди них увеличивется доля лиц с сохранной фракцией выброса. Тщательное изучение генетических полиморфизмов позволит выявлять группы риска, определять фармакогенетические подходы и персонифицировать ведение пациентов. В настоящее время изучено множество генов-кандидатов заболеваний сердечно-сосудистой системы, однако отсутствуют исследования пациентов с сохранной фракцией выброса, что подчеркивает необходимость поиска и тщательного отбора генов-кандидатов в развитии патогенетических изменений, в частности диастолической дисфункции левого желудочка. Одним из генов-кандидатов является ген GNB3, кодирующий β3 субъединицу G-белка (GNB3).

Цель: оценить частоту различных полиморфных вариантов гена GNB3 и их роль в развитии диастолической дисфункции.

Методы. Проведено одномоментное исследование, в которое были включены 87 женщин в поздней постменопаузе. Наличие диастолической дисфункции левого желудочка диагностировалось при трансторакальной эхокардиографии, оценены уровни адреномедуллина, ренина, N-концевого предшественника «мозгового» натрийуретического пептида, общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, глюкозы в сыворотке крови. Полиморфизм гена GNB3 825 C>T (rs5443) оценивали методом полимеразной цепной реакции.

Результаты. Наличие аллеля C ассоциировалось с более высоким риском атеросклероза, что объясняется тем, что носители генотипов СС и СТ имели более высокий уровень ЛПНП (p=0,037) и чаще страдали от ожирения (p=0,037), чем носительницы генотипа ТТ. Анализ ремоделирования не показал статистически значимых различий среди трех возможных генотипов, но наличие аллеля С предрасполагало к дилатационным изменениям, а присутствие аллеля Т повышало вероятность выявления гипертрофии миокарда левого желудочка. Было показано отсутствие статистических различий в группах с диастолической дисфункцией левого желудочка и без нее, а также с различными уровнями адреномедуллина, ренина, N-концевого предшественник «мозгового» натрийуретического пептида.

Выводы. Выявленные взаимосвязи полиморфизма GNB3 и склонности к развитию сердечно-сосудистых заболеваний могут способствовать развитию персонифицированного подхода к диагностике и лечению пациентов с сердечной недостаточностью. 

1. Лаксоно С., Прамесвари П. Сердечная недостаточность с сохранённой фракцией выброса − диагностика и лечение: краткий обзор литературы. CardioСоматика. 2024;15(1):71-79. doi: 10.17816/CS623815.

2. Tsao C.W., Lyass A., Enserro D., et al. Temporal Trends in the Incidence of and Mortality Associated With Heart Failure With Preserved and Reduced Ejection Fraction. JACC Heart Fail. 2018;6(8):678-685. doi: 10.1016/j.jchf.2018.03.006.

3. Agostini L.D.C., Silva N.N.T., Lopes A.C.F., et al. G Protein Subunit Beta 3 (GNB3) Variant Is Associated with Biochemical Changes in Brazilian Patients with Hypertension. Arq Bras Cardiol. 2023;120(12):e20230396. Portuguese, English. doi: 10.36660/abc.20230396.

4. Katsukunya J.N., Soko N.D., Naidoo J., et al. Pharmacogenomics of Hypertension in Africa: Paving the Way for a PharmacogeneticBased Approach for the Treatment of Hypertension in Africans. Int J Hypertens. 2023;2023:9919677. doi: 10.1155/2023/9919677.

5. Dewi I.P., Wardhani L.F.K., Maghfirah I., et al. Association polymorphism of guanine nucleotide-binding protein β3 subunit (GNB3) C825T and insertion/deletion of the angiotensin-converting enzyme (ACE) gene with peripartum cardiomyopathy. Front Cardiovasc Med. 2023;10:1096514. doi: 10.3389/fcvm.2023.1096514.

6. Wang J., Gareri C., Rockman H.A. G-Protein-Coupled Receptors in Heart Disease. Circ Res. 2018;123(6):716-735. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.311403. Erratum in: Circ Res. 2018;123(10):e34. doi: 10.1161/RES.0000000000000235.

7. Peitz T., Möhlendick B., Siffert W., et al. GNB3 c.825C>T (rs5443) Polymorphism and Risk of Acute Cardiovascular Events after Renal Allograft Transplant. Int J Mol Sci. 2022;23(17):9783. doi: 10.3390/ijms23179783.

8. Bhatnagar V., O’Connor D.T., Brophy V.H., et al. G-protein-coupled receptor kinase 4 polymorphisms and blood pressure response to metoprolol among African Americans: sex-specificity and interactions. Am J Hypertens. 2009;22(3):332-8. doi: 10.1038/ajh.2008.341.

9. Bagos P.G., Elefsinioti A.L., Nikolopoulos G.K., Hamodrakas S.J. The GNB3 C825T polymorphism and essential hypertension: a meta-analysis of 34 studies including 14,094 cases and 17,760 controls. J Hypertens. 2007;25(3):487-500. doi: 10.1097/HJH.0b013e328011db24.

10. Fu H., Guo C., Zhang J., et al. Associations between the polymorphisms of main components in PI3K/Akt pathway and risk of diabetic kidney disease: A meta-analysis. IUBMB Life. 2023;75(7):624-642. doi: 10.1002/iub.2711. Erratum in: IUBMB Life. 2024;76(2):103. doi: 10.1002/iub.2780.

11. Frey U.H., Moebus S., Möhlenkamp S., et al. GNB3 gene 825 TT variant predicts hard coronary events in the population-based Heinz Nixdorf Recall study. Atherosclerosis. 2014;237(2):437-42. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.08.025.

12. Semplicini A., Grandi T., Sandonà C., et al. G-Protein β3-Subunit Gene C825T Polymorphism and Cardiovascular Risk: An Updated Review. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2015;22(3):225-32. doi: 10.1007/s40292-015-0093-4.

13. Кох Н.В., Слепухина А.А., Лифшиц Г.И. Артериальная гипертония: молекулярно-генетические и фармакогенетические подходы. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2015;2: 4–8.

14. Никитин А.Г. Исследование ассоциации ряда генов-кандидатов с ишемической болезнью сердца. Автореферат. диссертации на соискание ученой степени к.б.н. 2008.

15. Gou Q., Zhao Q., Dong M., et al. Diagnostic potential of energy metabolism-related genes in heart failure with preserved ejection fraction. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1296547. doi: 10.3389/fendo.2023.1296547.

16. Pyvovar S.M., Rudyk Yu.S., Lozyk T.V., Galchinska V.Yu. Polymorphism of c825t (rs5443) gprotein b3-subunit gene and the long-term prognosis for patients with heart failure. Свiт медицини та бiологii. 2019. 15(1):88–3.

17. Moselhy S.S., Alhetari Y.A., Iyer A., et al. Analysis of SNPs of MC4R, GNB3 and FTO gene polymorphism in obese Saudi subjects. Afr Health Sci. 2017;17(4):1059-1069. doi: 10.4314/ahs.v17i4.14.

18. Siffert W. Molecular genetics of G proteins and atherosclerosis risk. Basic Res Cardiol. 2001;96(6):606-11. doi: 10.1007/s003950170012.

19. İpekoğlu G., Apaydın N., Çetin T., et al. Examining the relationship between genetic polymorphisms (BDKRB2, GNB3, HIF1A, MCT1, NOS3) and endurance athlete status. Eur J Appl Physiol. 2024;124(7):1943-1958. doi: 10.1007/s00421-024-05498-z.

20. Ko K.D., Kim K.K., Suh H.S., Hwang I.C. Associations between the GNB3 C825T polymorphism and obesity-related metabolic risk factors in Korean obese women. J Endocrinol Invest. 2014;37(11):1117-20. doi: 10.1007/s40618-014-0182-6.

21. Нагай А. В., Хамидуллаева Г. А., Абдуллаева Г. Ж. С825Т полиморфизм гена GNB3 и солечувствительность у больных эсенциальной гипертензией. II международный конгресс кардиология на перекрестке наук: Тез. докл. 2011. 2

22. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Аляутдинова И.А., и др. Изучение генетической обусловленности развития солечувствительной артериальной гипертонии. Медицинский алфавит. 2017;2(34):33-38.

23. Birkner S., Möhlendick B., Wilde B., et al. Single-Nucleotide Polymorphism in Genes Encoding G Protein Subunits GNB3 and GNAQ Increase the Risk of Cardiovascular Morbidity among Patients Undergoing Renal Replacement Therapy. Int J Mol Sci. 2023;24(20):15260. doi: 10.3390/ijms242015260.

24. Li H.L., Zhang Y.J., Chen X.P., et al. Association between GNB3 c.825C > T polymorphism and the risk of overweight and obesity: A meta-analysis. Meta Gene. 2016;9:18-25. doi: 10.1016/j.mgene.2016.03.002.

25. Арутюнян Л.В. Перспективы использования полиморфизма генов для определения прогноза и тактики лечения больных артериальной гипертензией: автореф. дис. … канд. мед. наук. М. 2020. 24.