Случай MYH3-ассоциированного синдрома контрактур, птеригий и спондилокарпотарзального синостоза 1В типа (CPSFS1B): пример ограничений высокопроизводительного секвенирования

Дефекты тяжелых цепей миозина (MyHC) являются причинами целого ряда наследственных заболеваний. Фенотипические различия между разными нозологиями этой группы ассоциированы с особенностями экспрессии генов MyHC (MYH1, MYH2, MYH3, MYH7, MYH8) в мышечных клетках в разные периоды онтогенеза. Патогенные варианты в гене MYH3 приводят к более тяжелой синдромальной патологии, характеризующейся низким ростом, формированием сколиоза и контрактур суставов. При этом выделяют 4 фенотипа, имеющие свои отличительные признаки.

В данной работе представлен пациент с низкорослостью, аномалиями позвоночника и контрактурами крупных суставов, у которого в результате клинического секвенирования экзома выявлен гетерозиготный вариант с.4956+1G>A в гене MYH3. Поскольку тяжесть заболевания клинически более соответствовала аутосомно-рецессивной форме, был проведен дополнительный анализ некодирующих участков гена MYH3, который выявил патогенный вариант с.–9+1G>A. Этот пример иллюстрирует необходимость включения ряда некодирующих участков генома, содержащих известные патогенные варианты, в диагностические панели. Кроме того, особенностью описанного нами пациента является наличие дополнительной причины низкорослости – соматотропной недостаточности. 

1. Tajsharghi H., Oldfors A. Myosinopathies: pathology and mechanisms. ActaNeuropathol. 2013;125(1):3-18.

2. Feghali R., Leinwand L.A. Molecular genetic characterization of a developmentally regulated human perinatal myosin heavy chain. J Cell Biol.1989;108(5):1791-1797.

3. Smerdu V., Karsch-Mizrachi I., Campione M., et al. Type IIx myosin heavy chain transcripts are expressed in type IIb fibers of human skeletal muscle. Am J Physiol.1994;267:1723-1728.

4. Agarwal M., Sharma A., Kumar P., et al. Myosin heavy chainembryonic regulates skeletal muscle differentiation during mammalian development. Development. 2020; 147(7):dev184507.

5. Pokrzywa M., Norum M., Lengqvist J., et al. Developmental MYH3 Myopathy Associated with Expression of Mutant Protein and Reduced Expression Levels of Embryonic MyHC. PLoS One. 2015; 10(11):e0142094.

6. Zieba J., Zhang W., Chong J.X., et al. A postnatal role for embryonic myosin revealed by MYH3 mutations that alter TGFβ signaling and cause autosomal dominant spondylocarpotarsal synostosis. Sci Rep. 2017;7:41803.

7. Zhao S., Zhang Y., Hallgrimsdottir S., et al. Expanding the mutation and phenotype spectrum of MYH3-associated skeletal disorders. NPJ Genom Med. 2022;7(1):11.

8. Bharadwaj A., Sharma J., Singh J., et al. Musculoskeletal defects associated with myosin heavy chain-embryonic loss of function are mediated by the YAP signaling pathway. EMBO Mol Med. 2023; 15(9):e17187.

9. Chong J.X., Burrage L.C., Beck A.E., et al. Autosomal-Dominant Multiple Pterygium Syndrome Is Caused by Mutations in MYH3. Am J Hum Genet. 2015;96(5):841-849.

10. Cameron-Christie S.R., Wells C.F., Simon M., et al. Recessive Spondylocarpotarsal Synostosis Syndrome Due to Compound Heterozygosity for Variants in MYH3. Am J Hum Genet. 2018;102(6):1115-1125.

11. Hakonen A.H., Lehtonen J., Kivirikko S., et al. Recessive MYH3 variants cause “Contractures, pterygia, and variable skeletal fusions syndrome 1B” mimicking Escobar variant multiple pterygium syndrome. Am J Med Genet A. 2020;182(11):2605-2610.

12. Суспицын Е. Н., Тюрин В. И., Имянитов Е. Н., Соколенко А. П. Полноэкзомное секвенирование: принципы и диагностические возможности. Педиатр. 2016; 7(4): 142-146.

13. Kamien B., Clayton J.S., Lee H.S., et al. Bi-allelic MYH3 loss-offunction variants cause a lethal form of contractures, pterygia, and spondylocarpotarsal fusion syndrome 1B. NeuromusculDisord. 2022;32(5):445-449.

14. Maccarone M.C., Paramento M., Passarotto E., et al. A neurophysiological and genetic assessment of a case of rapidly progressive scoliosis. Eur J Transl Myol. 2025;35(1):13249.