Обобщены основные клинические характеристики большой группы из 30 лизосомных болезней накопления (ЛБН), включающей мукополисахаридозы (МПС), сфинголипидозы (СЛЗ) и гликопротеинозы (ГПЗ). Целью работы является выявления общих и частных закономерностей в проявлении ЛБН. При всех ЛБН наблюдается синдромальный характер поражения. Почти для половины изученных заболеваний характерен гурлер-подобный фенотип (ГПФ). Наиболее частыми клиническими проявлениями ЛБН являются неврологические аномалии, офтальмопатии, нарушения слуха, гепато- и спленомегалия, грыжи, скелетные дисплазии, тугоподвижность и контрактуры суставов. Погибают больные чаще всего от сердечно-сосудистой недостаточности и рецидивирующих инфекций. Гематологические, кожные и нефрологические проявления наблюдаются только при некоторых ЛБН. Для многих ЛБН (63%) типичен клинический полиморфизм как по дебюту, так и по существованию аллельных серий заболеваний. Почти в трети случаев (27%) отмечается генетическая гетерогенность, то есть сходный характер течения заболеваний, обусловленных мутациями в разных генах. ЛБН - это редкие заболевания, частоты которых колеблются в диапазоне от 1:40 000 до 1:500 000 новорожденных. Описаны также ЛБН, которые встречаются значительно реже. При этом суммарная частота ЛБН составляет 1: 7-8 тыс. новорожденных. Некоторые ЛБН имеют преимущественное распространение в определенных этнических группах, классическим примером которых являются евреи восточно-европейского происхождения.

Лизосомные болезни накопления (ЛБН) представляют собой группу, включающую около 70 заболеваний, характеризующихся дисфункцией лизосом, большинство из которых наследуются аутосомно-рецессивно. Несмотря на то, что каждая нозология сама по себе является довольно редким заболеванием, общая распространенность ЛБН, по разным оценкам, составляет от 1:5 000 до 1:7 500 живых новорожденных, с более высокой частотой в определенных этнических группах (финны, евреи-ашкенази). Накопление макромолекул внутри органелл эндосомно-аутофагической лизосомальной системы рассматривают в качестве основного механизма патогенеза всех ЛБН. В последние десятилетия особый интерес вызывают общие механизмы патогенеза, лежащие в основе развития ЛБН и распространенных нейродегенеративных заболеваний, таких как болезни Альцгеймера, Паркинсона, боковой амиотрофический склероз. В данном обзоре рассмотрены основные общие молекулярно-генетические механизмы, лежащие в основе патогенеза этих двух групп заболеваний. Понимание общности развития этих сходных групп заболеваний позволит по-новому взглянуть на их природу и перспективы медикаментозной терапии.

Расширившиеся горизонты междисциплинарных исследований позволили по-новому взглянуть на возможности решения ряда проблем историко-генетических исследований, а именно соотношения этноса и популяции, эффективного анализа генофонда этноса. В работе поставлены и последовательно решены следующие задачи: а) выяснение степени генетической дифференциации субэтнических групп калмыков; б) определение этногенетических связей калмыков с ойратскими группами Западной Монголии; в) внесение ясности в спорные вопросы этногенеза групп сарт-калмаков Киргизии; г) определение гаплогруппы Y-хромосомы у потомков рода хошутов Калмыкии, ведущих свою родословную от Хабуту Хасара. Материалом для изучения генофонда послужили образцы венозной крови 373 человек (мужчин), собранные в субпопуляциях калмыков РФ: торгутов (58), дербетов (70), бузавов (52), хошутов (28); Западной Монголии: торгутов (47), дербетов (41), хошутов (18) и сарт-калмаков Киргизии (61). Микросателитный анализ проводили в 78 образцах по 23 коротким тандемным повторам STR. По данным анализа хромосомы Y показано, что субэтнические группы калмыков мало дифференцированы, что свидетельствует о единстве калмыцкой популяции. Выявлено, что субэтнические группы дербетов и торгутов Западной Монголии, несмотря на значительную изоляцию расстоянием на протяжении 400 лет, имеют идентичную картину распределения гаплогрупп хромосомы Y. Впервые обнаружено, что потомки рода хошутов, ведущие свою родословную от младшего брата Чингисхана, являются носителями гаплогруппы хромосомы Y C3c1b-F6379. Для популяций ойратов Монголии и калмыков России она является мажорной и выявляется у более 50% выборки. Строгая родовая экзогамия, регламентирующая браки между членами рода по отцу и патрилинейный характер генеалогического родства, приводящий к эндогамности племен, способствовали у калмыков и ойратов широкому распространению данной гаплогруппы.

В работе впервые проведена in silico оценка возможного патогенетического влияния варианта c.441G>A p.(Met147Ile) гена SLC26A4, имеющего в настоящее время статус -вариант неопределенного значения (US - uncertain significance), на функцию/структуру белка пендрина (SLC26A4), выполненного при помощи нейросетевого алгоритма AlphaFold, предсказывающего пространственную структуру белка, когда подобная структура неизвестна. На основе предсказанной модели третичной структуры пендрина человека, было проведено выравнивание мутантной (p.Met147Ile) и нативной структуры белка с помощью графической программы PyMOL. В результате рассчитанный показатель сходства двух структур RMSD (среднеквадратичное отклонение положения атомов) составил меньше 2 Å, то есть миссенс замена p.(Met147Ile) теоретически не нарушает структурную стабильность белка. Вероятно, патогенетическое влияние мутации происходит на функциональном уровне, поскольку анализируемая замена p.(Met147Ile) находится в критическом участке корового домена (эволюционно консервативный участок α3-спирали TMD), нарушение которого может привести к неправильной транспортировке субстрата или появлению токсичных конформаций в трансмембранной области.

Генетические полиморфизмы, которые влияют на эффективность репарации ДНК, потенциально могут быть связаны с заболеваниями, вызванными атеросклерозом. Мы определили подходящие исследования посредством всестороннего поиска литературы, чтобы определить, существует ли связь между полиморфизмами гена XRCC1 с такими заболеваниями, как ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инфаркт, вызванными атеросклерозом. Результаты оценивались с использованием отношения шансов (ОШ) и соответствующего 95% доверительного интервала (ДИ), которые рассчитывались с использованием модели фиксированных или случайных эффектов на основе неоднородности исследований. Наконец, в этот мета-анализ были включены 6 подходящих исследований. Наш объединенный анализ показал, что полиморфизмы XRCC1 в значительной степени связаны с предрасположенностью к заболеваниям, вызванными атеросклерозом, при сравнении гомозигот (Arg194Trp в общей популяции: ОШ = 1,42, 95% ДИ = 1,07-1,89; Arg399Gln в европеоидной популяции: ОШ = 1,68, 95% ДИ = 1,07-2,63; Arg399Gln в общей популяции: ОШ = 1,46, 95% ДИ = 1,10-1,92) и в условиях доминантной генетической модели (Arg194Trp в общей популяции: ОШ = 0,66, 95% ДИ = 0,5-0,86; Arg399Gln в европеоидной популяции: ОШ = 0,65, 95% ДИ = 0,43-1,00; Arg399Gln в общей популяции: ОШ = 0,71, 95% ДИ = 0,54-0,93). На основании нашего мета-анализа мы пришли к выводу, что полиморфизмы гена XRCC1 Arg194Trp и Arg399Gln, могут быть связаны с ИБС и предрасположенностью к инсульту. Однако для подтверждения этих выводов необходимы дополнительные всесторонние исследования.