Семейный случай редкой наследственной моторно-сенсорной нейропатии типа 2P, обусловленной мутацией гена LRSAM1

Наследственные моторно-сенсорные нейропатии (НМСН) - группа болезней переферической нервной системой, обладающая выраженной генетической гетерогенностью и клинической полиморфностью. Консультирование семей со случаями наследственной моторно-сенсорной нейропатии является трудной задачей для врача-генетика. В статье приведены клинические, электрофизиологические и молекулярно-генетические данные обследования большой семьи из Самары с аутосомно-доминантной наследственной моторно-сенсорной нейропатией. Всем членам семьи проведен неврологический осмотр по стандартной методике. Электромиографическое обследование проводилось с использованием 4-канального электромиографа «Нейро-МВП», фирмы «Нейрософт» (Россия). Молекулярно-генетическое исследование проводилось методом прямого автоматического секвенирования целевых генов и экзомного секвенирования на секвенаторе IlluminaNextSeq 500 методом парно-концевого чтения (2 x 75 п.н.) с использование набора IlluminaTruSeq® ExomeKit. Причиной НМСН в описываемой семье является ранее описанный в большой семье из Сардинии патогенный вариант c.2047-1G>A в интроне 24 гена LRSAM1 . На сегодняшний день описано всего лишь 20 семей, причиной болезни в которых являются патогенные варианты гена LRSAM1 . Особенностями проявлений наследственной моторно-сенсорной нейропатии типа 2P с доминантным типом наследования является поздний возраст манифестации (на 4-5 декаде жизни), асимметрия поражения нижних конечностей, мягкие клинические проявления и медленное прогрессирование не приводящее к инвалидизации. Единственным адекватным методом молекулярно-генетической диагностики данной формы болезни является высокопроизводительное секвенирование. Генетическое тестирование, направленное на поиск выявленной в данной семье мутации, является единственным способом определения генетического риска и профилактики рождения больных детей при достижении членами семей больных детородного возраста.

наследственная моторно-сенсорная нейропатия, LRSAM1, экзомное секвенирование, Charcot-Marie-Tooth disease, exome-sequencing, LRSAM1

1. Carr AS, Polke JM, Wilson J et al. MFN2 deletion of exons 7 and 8: founder mutation in the UK population. J Peripher Nerv Syst. 2015 Jun;20(2):67-71. doi: 10.1111/jns.12117. PubMed PMID: 26114802

2. Nicholson GA, Magdelaine C, Zhu D et al. Severe early-onset axonal neuropathy with homozygous and compound heterozygous MFN2 mutations. Neurology. 2008 May 6;70(19):1678-81. doi:10.1212/01.wnl.0000311275.89032.22. PubMed PMID: 18458227

3. Warner LE, Hilz MJ, Appel SH et al. Clinical phenotypes of different MPZ (P0) mutations may include Charcot-Marie-Tooth type 1B, Dejerine-Sottas, and congenital hypomyelination. Neuron. 1996 Sep;17(3):451-60. PubMed PMID: 8816708.

4. Ikegami T, Nicholson G, Ikeda H et al. A novel homozygous mutation of the myelin Po gene producing Dejerine-Sottas disease (hereditary motor and sensory neuropathy type III). Biochem Biophys Res Commun. 1996 May 6;222(1):107-10. PubMed PMID: 8630052

5. Garcнa-Sobrino T, Blanco-Arias P, Palau F et al. Phenotypical features of a new dominant GDAP1 pathogenic variant (p.R226del) in axonal Charcot-Marie-Tooth disease. Neuromuscul Disord. 2017 Jul;27(7):667-672. doi: 10.1016/j.nmd.2017.01.008. Epub 2017 Jan 17. PubMed PMID: 28236508

6. Saporta AS, Sottile SL, Miller LJ et al. Charcot-Marie-Tooth disease subtypes and genetic testing strategies. Ann Neurol 2011;69:22-33;

7. Murphy SM, Laura M, Fawcett K et al. Charcot-Marie-Tooth disease: frequency of genetic subtypes and guidelines for genetic testing. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:706-10

8. Рыжкова ОП, Кардымон ОЛ, Прохорчук ЕБ и др. Руководство по интерпретации данных, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS). Медицинская генетика. 2017 (7): 4-17

9. Nicolaou P, Cianchetti C, Minaidou A et al. A novel LRSAM1 mutation is associated with autosomal dominant axonal Charcot-Marie-Tooth disease. Eur J Hum Genet. 2013 Feb;21(2):190-4. doi: 10.1038/ejhg.2012.146. Epub 2012 Jul 11. PubMed PMID:22781092; PubMed Central PMCID: PMC3548253

10. Weterman MA, Sorrentino V, Kasher PR et al. A frameshift mutation in LRSAM1 is responsible for a dominant hereditary polyneuropathy. Hum Mol Genet. 2012 Jan 15;21(2):358-70. doi: 10.1093/hmg/ddr471. Epub 2011 Oct 19. PubMed PMID: 22012984; PubMed Central PMCID: PMC3276280.

11. Guernsey DL, Jiang H, Bedard K et al. Mutation in the gene encoding ubiquitin ligase LRSAM1 in patients with Charcot-Marie-Tooth disease. PLoS Genet. 2010 Aug 26;6(8). pii: e1001081. doi:10.1371/journal.pgen.1001081. PubMed PMID: 20865121; PubMed Central PMCID:PMC2928813

12. Hakonen JE, Sorrentino V, Avagliano Trezza R et al. LRSAM1-mediated ubiquitylation is disrupted in axonal Charcot-Marie-Tooth disease 2P. Hum Mol Genet. 2017 Jun 1;26(11):2034-2041. doi:10.1093/hmg/ddx089. PubMed PMID: 28335037;

13. Engeholm M, Sekler J, Schоndorf DC et al. A novel mutation in LRSAM1 causes axonal Charcot-Marie-Tooth disease with dominant inheritance. BMC Neurol. 2014 Jun 3;14:118. doi:10.1186/1471-2377-14-118. PubMed PMID: 24894446; PubMed Central PMCID:PMC4060843

14. Peeters K, Palaima P, Pelayo-Negro AL et al. Charcot-Marie-Tooth disease type 2G redefined by a novel mutation in LRSAM1. Ann Neurol. 2016 Dec;80(6):823-833. doi:10.1002/ana.24775. Epub 2016 Sep 30. PubMed PMID: 27686364

15. Nelis E, Berciano J, Verpoorten N et al. Autosomal dominant axonal Charcot-Marie-Tooth disease type 2 (CMT2G) maps to chromosome 12q12-q13.3. J Med Genet. 2004 Mar;41(3):193-7. PubMed PMID: 14985381; PubMed Central PMCID: PMC1735709