medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2018.08.38-42medgen-524Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИCLINICAL CASEСемейный случай редкой наследственной моторно-сенсорной нейропатии типа 2P, обусловленной мутацией гена LRSAM1Family case of rare Charcot-Marie-Tooth 2P disease caused by LRSAM1 mutationЩагинаО. А.ShchaginaO. A.noemail@neicon.ruДадалиЕ. Л.DadaliE. L.noemail@neicon.ruФедотовВ. П.FedotovV. P.noemail@neicon.ruРыжковаО. П.RyzhkovaO. P.noemail@neicon.ruЧухроваА. Л.ChucrovaA. L.noemail@neicon.ruМиловидоваТ. Б.MilovidovaT. B.noemail@neicon.ruПоляковА. В.PolyakovA. V.noemail@neicon.ruФГБНУ «Медико-генетический научный центр»РоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian FederationБУЗ Воронежской области «Воронежская областная клиническая больница №1»РоссияVoronezh Regional Clinical Hospital No.1Russian Federation2018081020181783842Copyright © Щагина О.А., Дадали Е.Л., Федотов В.П., Рыжкова О.П., Чухрова А.Л., Миловидова Т.Б., Поляков А.В., 20182018Щагина О.А., Дадали Е.Л., Федотов В.П., Рыжкова О.П., Чухрова А.Л., Миловидова Т.Б., Поляков А.В.Shchagina O.A., Dadali E.L., Fedotov V.P., Ryzhkova O.P., Chucrova A.L., Milovidova T.B., Polyakov A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/524

Наследственные моторно-сенсорные нейропатии (НМСН) - группа болезней переферической нервной системой, обладающая выраженной генетической гетерогенностью и клинической полиморфностью. Консультирование семей со случаями наследственной моторно-сенсорной нейропатии является трудной задачей для врача-генетика. В статье приведены клинические, электрофизиологические и молекулярно-генетические данные обследования большой семьи из Самары с аутосомно-доминантной наследственной моторно-сенсорной нейропатией. Всем членам семьи проведен неврологический осмотр по стандартной методике. Электромиографическое обследование проводилось с использованием 4-канального электромиографа «Нейро-МВП», фирмы «Нейрософт» (Россия). Молекулярно-генетическое исследование проводилось методом прямого автоматического секвенирования целевых генов и экзомного секвенирования на секвенаторе IlluminaNextSeq 500 методом парно-концевого чтения (2 x 75 п.н.) с использование набора IlluminaTruSeq® ExomeKit. Причиной НМСН в описываемой семье является ранее описанный в большой семье из Сардинии патогенный вариант c.2047-1G>A в интроне 24 гена LRSAM1 . На сегодняшний день описано всего лишь 20 семей, причиной болезни в которых являются патогенные варианты гена LRSAM1 . Особенностями проявлений наследственной моторно-сенсорной нейропатии типа 2P с доминантным типом наследования является поздний возраст манифестации (на 4-5 декаде жизни), асимметрия поражения нижних конечностей, мягкие клинические проявления и медленное прогрессирование не приводящее к инвалидизации. Единственным адекватным методом молекулярно-генетической диагностики данной формы болезни является высокопроизводительное секвенирование. Генетическое тестирование, направленное на поиск выявленной в данной семье мутации, является единственным способом определения генетического риска и профилактики рождения больных детей при достижении членами семей больных детородного возраста.

Introduction. Charcot-Marie-Tooth disease is clinical polymorphic and genetic heterogeneity group of peripheral nervous system disorders. Genetic counseling for CMT-families is a difficult problem for the doctor. Materials and methods. Autosomal dominant CMT-family from Samara was observed by сlinical, electrophysiological and molecular-genetic methods. Genetic research was performed by direct automatic sequencing of target genes and exome-sequencing on the IlluminaNextSeq 500 sequenator by method of pair and trailer reading (2kh75p.o) about use of the IlluminaTruSeq® ExomeKit set. Results. We identified a splice-site LRSAM1 gene mutation (c.2047-1G>A, p.Ala683ProfsX3). Today only 20 families with LRSAM1 mutations are described. The clinical features in this family is the late age of manifestation (on 4-5 decade of life), asymmetry of atrophy, the weak clinical manifestations and the slow. Conclusion. Genetic diagnostics for this CMT should be carried out by the NGS-methods. Genetic testing is the only way to determine the status of family members for the purpose of planning pre-conception prevention.

наследственная моторно-сенсорная нейропатияLRSAM1экзомное секвенированиеCharcot-Marie-Tooth diseaseexome-sequencingLRSAM1ReferencesCarr AS, Polke JM, Wilson J et al. MFN2 deletion of exons 7 and 8: founder mutation in the UK population. J Peripher Nerv Syst. 2015 Jun;20(2):67-71. doi: 10.1111/jns.12117. PubMed PMID: 26114802Carr AS, Polke JM, Wilson J et al. MFN2 deletion of exons 7 and 8: founder mutation in the UK population. J Peripher Nerv Syst. 2015 Jun;20(2):67-71. doi: 10.1111/jns.12117. PubMed PMID: 26114802Nicholson GA, Magdelaine C, Zhu D et al. Severe early-onset axonal neuropathy with homozygous and compound heterozygous MFN2 mutations. Neurology. 2008 May 6;70(19):1678-81. doi:10.1212/01.wnl.0000311275.89032.22. PubMed PMID: 18458227Nicholson GA, Magdelaine C, Zhu D et al. Severe early-onset axonal neuropathy with homozygous and compound heterozygous MFN2 mutations. Neurology. 2008 May 6;70(19):1678-81. doi:10.1212/01.wnl.0000311275.89032.22. PubMed PMID: 18458227Warner LE, Hilz MJ, Appel SH et al. Clinical phenotypes of different MPZ (P0) mutations may include Charcot-Marie-Tooth type 1B, Dejerine-Sottas, and congenital hypomyelination. Neuron. 1996 Sep;17(3):451-60. PubMed PMID: 8816708.Warner LE, Hilz MJ, Appel SH et al. Clinical phenotypes of different MPZ (P0) mutations may include Charcot-Marie-Tooth type 1B, Dejerine-Sottas, and congenital hypomyelination. Neuron. 1996 Sep;17(3):451-60. PubMed PMID: 8816708.Ikegami T, Nicholson G, Ikeda H et al. A novel homozygous mutation of the myelin Po gene producing Dejerine-Sottas disease (hereditary motor and sensory neuropathy type III). Biochem Biophys Res Commun. 1996 May 6;222(1):107-10. PubMed PMID: 8630052Ikegami T, Nicholson G, Ikeda H et al. A novel homozygous mutation of the myelin Po gene producing Dejerine-Sottas disease (hereditary motor and sensory neuropathy type III). Biochem Biophys Res Commun. 1996 May 6;222(1):107-10. PubMed PMID: 8630052Garcнa-Sobrino T, Blanco-Arias P, Palau F et al. Phenotypical features of a new dominant GDAP1 pathogenic variant (p.R226del) in axonal Charcot-Marie-Tooth disease. Neuromuscul Disord. 2017 Jul;27(7):667-672. doi: 10.1016/j.nmd.2017.01.008. Epub 2017 Jan 17. PubMed PMID: 28236508Garcнa-Sobrino T, Blanco-Arias P, Palau F et al. Phenotypical features of a new dominant GDAP1 pathogenic variant (p.R226del) in axonal Charcot-Marie-Tooth disease. Neuromuscul Disord. 2017 Jul;27(7):667-672. doi: 10.1016/j.nmd.2017.01.008. Epub 2017 Jan 17. PubMed PMID: 28236508Saporta AS, Sottile SL, Miller LJ et al. Charcot-Marie-Tooth disease subtypes and genetic testing strategies. Ann Neurol 2011;69:22-33;Saporta AS, Sottile SL, Miller LJ et al. Charcot-Marie-Tooth disease subtypes and genetic testing strategies. Ann Neurol 2011;69:22-33;Murphy SM, Laura M, Fawcett K et al. Charcot-Marie-Tooth disease: frequency of genetic subtypes and guidelines for genetic testing. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:706-10Murphy SM, Laura M, Fawcett K et al. Charcot-Marie-Tooth disease: frequency of genetic subtypes and guidelines for genetic testing. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:706-10Рыжкова ОП, Кардымон ОЛ, Прохорчук ЕБ и др. Руководство по интерпретации данных, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS). Медицинская генетика. 2017 (7): 4-17Рыжкова ОП, Кардымон ОЛ, Прохорчук ЕБ и др. Руководство по интерпретации данных, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS). Медицинская генетика. 2017 (7): 4-17Nicolaou P, Cianchetti C, Minaidou A et al. A novel LRSAM1 mutation is associated with autosomal dominant axonal Charcot-Marie-Tooth disease. Eur J Hum Genet. 2013 Feb;21(2):190-4. doi: 10.1038/ejhg.2012.146. Epub 2012 Jul 11. PubMed PMID:22781092; PubMed Central PMCID: PMC3548253Nicolaou P, Cianchetti C, Minaidou A et al. A novel LRSAM1 mutation is associated with autosomal dominant axonal Charcot-Marie-Tooth disease. Eur J Hum Genet. 2013 Feb;21(2):190-4. doi: 10.1038/ejhg.2012.146. Epub 2012 Jul 11. PubMed PMID:22781092; PubMed Central PMCID: PMC3548253Weterman MA, Sorrentino V, Kasher PR et al. A frameshift mutation in LRSAM1 is responsible for a dominant hereditary polyneuropathy. Hum Mol Genet. 2012 Jan 15;21(2):358-70. doi: 10.1093/hmg/ddr471. Epub 2011 Oct 19. PubMed PMID: 22012984; PubMed Central PMCID: PMC3276280.Weterman MA, Sorrentino V, Kasher PR et al. A frameshift mutation in LRSAM1 is responsible for a dominant hereditary polyneuropathy. Hum Mol Genet. 2012 Jan 15;21(2):358-70. doi: 10.1093/hmg/ddr471. Epub 2011 Oct 19. PubMed PMID: 22012984; PubMed Central PMCID: PMC3276280.Guernsey DL, Jiang H, Bedard K et al. Mutation in the gene encoding ubiquitin ligase LRSAM1 in patients with Charcot-Marie-Tooth disease. PLoS Genet. 2010 Aug 26;6(8). pii: e1001081. doi:10.1371/journal.pgen.1001081. PubMed PMID: 20865121; PubMed Central PMCID:PMC2928813Guernsey DL, Jiang H, Bedard K et al. Mutation in the gene encoding ubiquitin ligase LRSAM1 in patients with Charcot-Marie-Tooth disease. PLoS Genet. 2010 Aug 26;6(8). pii: e1001081. doi:10.1371/journal.pgen.1001081. PubMed PMID: 20865121; PubMed Central PMCID:PMC2928813Hakonen JE, Sorrentino V, Avagliano Trezza R et al. LRSAM1-mediated ubiquitylation is disrupted in axonal Charcot-Marie-Tooth disease 2P. Hum Mol Genet. 2017 Jun 1;26(11):2034-2041. doi:10.1093/hmg/ddx089. PubMed PMID: 28335037;Hakonen JE, Sorrentino V, Avagliano Trezza R et al. LRSAM1-mediated ubiquitylation is disrupted in axonal Charcot-Marie-Tooth disease 2P. Hum Mol Genet. 2017 Jun 1;26(11):2034-2041. doi:10.1093/hmg/ddx089. PubMed PMID: 28335037;Engeholm M, Sekler J, Schоndorf DC et al. A novel mutation in LRSAM1 causes axonal Charcot-Marie-Tooth disease with dominant inheritance. BMC Neurol. 2014 Jun 3;14:118. doi:10.1186/1471-2377-14-118. PubMed PMID: 24894446; PubMed Central PMCID:PMC4060843Engeholm M, Sekler J, Schоndorf DC et al. A novel mutation in LRSAM1 causes axonal Charcot-Marie-Tooth disease with dominant inheritance. BMC Neurol. 2014 Jun 3;14:118. doi:10.1186/1471-2377-14-118. PubMed PMID: 24894446; PubMed Central PMCID:PMC4060843Peeters K, Palaima P, Pelayo-Negro AL et al. Charcot-Marie-Tooth disease type 2G redefined by a novel mutation in LRSAM1. Ann Neurol. 2016 Dec;80(6):823-833. doi:10.1002/ana.24775. Epub 2016 Sep 30. PubMed PMID: 27686364Peeters K, Palaima P, Pelayo-Negro AL et al. Charcot-Marie-Tooth disease type 2G redefined by a novel mutation in LRSAM1. Ann Neurol. 2016 Dec;80(6):823-833. doi:10.1002/ana.24775. Epub 2016 Sep 30. PubMed PMID: 27686364Nelis E, Berciano J, Verpoorten N et al. Autosomal dominant axonal Charcot-Marie-Tooth disease type 2 (CMT2G) maps to chromosome 12q12-q13.3. J Med Genet. 2004 Mar;41(3):193-7. PubMed PMID: 14985381; PubMed Central PMCID: PMC1735709Nelis E, Berciano J, Verpoorten N et al. Autosomal dominant axonal Charcot-Marie-Tooth disease type 2 (CMT2G) maps to chromosome 12q12-q13.3. J Med Genet. 2004 Mar;41(3):193-7. PubMed PMID: 14985381; PubMed Central PMCID: PMC1735709

The authors declare that there are no conflicts of interest present.