CREB3L3-ассоциированная гипертриглицеридемия: значительный вклад в структуру моногенных дислипидемий в российской популяции.

Введение. Экстремальная гипертриглицеридемия (ГТГ) часто имеет наследственную природу. Хотя вклад классических генов липолиза (LPL, APOC2, APOA5) в причины ГТГ доказан, значимость гена транскрипционного фактора CREB3L3 остается малоизученной в российской популяции. Цель: оценить вклад и охарактеризовать клинико-лабораторные особенности CREB3L3-ассоциированной ГТГ. Методы. Проведено клинико-молекулярное обследование 103 пациентов с экстремальной ГТГ (уровень триглицеридов > 10 ммоль/л). Использованы секвенирование панели генов «Наследственные гиперлипидемии» и полноэкзомное секвенирование. Для фенотипической оценки применялись липидный профиль и диагностическая шкала Moulin. Результаты. Моногенная природа ГТГ подтверждена у 24 пациентов (23,3%). CREB3L3-ассоциированная форма выявлена у 9 человек, составив 37,5% от всех наследственных случаев. Её фенотип отличался от классической семейной гиперхиломикронемии достоверно более высоким уровнем ЛПВП (0,95 vs 0,47 ммоль/л, p<0,05) и меньшим количеством баллов по шкале Moulin (8 vs 12, p<0,001). У 66,7% пациентов с CREB3L3-ГТГ обнаружен повторяющийся вариант c.733_738delinsGAAAAAT (p.Lys245GlufsTer130), не зарегистрированный в российских популяционных базах. Заключение. CREB3L3 является вторым по значимости геном в структуре моногенных ГТГ в РФ. Ассоциированная с ним форма ГТГ имеет отличительный лабораторный профиль, что важно для дифференциальной диагностики. Выявление частого варианта предполагает возможность таргетного скрининга. Включение CREB3L3 в диагностические панели для пациентов с экстремальной ГТГ является клинически обоснованным.

1. Драпкина О.М., Имаева А.Э., Куценко В.А. и др. Дислипидемии в Российской Федерации: популяционные данные, ассоциации с факторами риска. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023;22(8):3791. doi: 10.15829/1728-8800-2023-3791.

2. Pirillo A., Casula M., Olmastroni E., et al. Global epidemiology of dyslipidaemias. Nat Rev Cardiol. 2021;18(10):689-700. doi: 10.1038/s41569-021-00541-4.

3. Vasiluev P.A., Ivanova O.N., Semenova N.A., et al. A Clinical Case of a Homozygous Deletion in the APOA5 Gene with Severe Hypertriglyceridemia. Genes (Basel). 2022;13(6):1062. doi: 10.3390/genes13061062.

4. Ginsberg H.N., Packard C.J., Chapman M.J., et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: Metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies-a consensus statement from the European Atherosclerosis Society. Eur. Heart J. 2021;42(47):4791–4806. doi: 10.1093/eurheartj/ehab551.

5. Meshkov A.N., Ershova A.I., Deev A.D., et al. Distribution of lipid profile values in economically active men and women in Russian Federation: results of the ESSE-RF study for the years 2012-2014. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2017;16(4):62-7. doi: 10.15829/1728-8800-2017-4-62-67.

6. Ezhov M.V., Batluk T.I., Tokmin D.S., et al. Prevalence of dyslipidemia before and during the COVID-19 pandemic. Analysis of a large laboratory database. Atherosclerosis and Dyslipidemia. 2023;2:31-42. doi: 10.34687/2219-8202.

7. Иванова О.Н., Васильев П.А., Захарова Е.Ю. Молекулярные основы первичных моногенных дислипидемий. Медицинская генетика. 2020;19(12):4-17. doi: 10.25557/2073-7998.2020.12.4-17.

8. Bashir B., Ho J.H., Downie P., et al. Severe Hypertriglyceridaemia and Chylomicronaemia Syndrome–Causes, Clinical Presentation, and Therapeutic Options. Metabolites. 2023;13(5):621. doi: 10.3390/metabo13050621.

9. Paragh G., Németh Á., Harangi M., et al. Causes, clinical findings and therapeutic options in chylomicronemia syndrome, a special form of hypertriglyceridemia. Lipids in Health and Disease. 2022;21(1):21. doi: 10.1186/s12944-022-01631-z.

10. Davidson M., Stevenson M., Hsieh A., et al. The burden of familial chylomicronemia syndrome: Results from the global IN-FOCUS study. J. Clin. Lipidol. 2018;12(4):898–907.e2. doi: 10.1016/j.jacl.2018.04.009.

11. Moulin P., Dufour R., Averna M., et al. Identification and diagnosis of patients with familial chylomicronaemia syndrome (FCS): Expert panel recommendations and proposal of an “FCS score”. Atherosclerosis. 2018;275:265–272. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2018.06.814.

12. Karczewski K.J., Francioli L.C., Tiao G., et al. The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans. Nature. 2020;581(7809):434–443. doi: 10.1038/s41586-020-2308-7.

13. Stenson P.D., Ball E.V., Mort M., et al. Human Gene Mutation Database (HGMD®): – 2003 Update. Human. Mutation. 2003;21(6):577–581. doi: 10.1002/humu.10212.

14. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК чело века, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019;18(2):3-23. doi: 10.25557/2073-7998.2019.02.3-23.

15. Richards S., Aziz N., Bale S., et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: A joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genetics in Medicine. 2015;17(5):405–424. doi: 10.1038/gim.2015.30.

16. Lee J.H., Giannikopoulos P., Duncan S.A., et al. The transcription factor cyclic AMP-responsive element-binding protein H regulates triglyceride metabolism. Nat Med. 2011;17(7):812-5. doi: 10.1038/nm.2347.

17. Nakagawa Y., Wang Y., Han S.I., et al. Enterohepatic Transcription Factor CREB3L3 Protects Atherosclerosis via SREBP Competitive Inhibition. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2021;11(4):949-971. doi: 10.1016/j.jcmgh.2020.11.004.

18. Szczepańska E., Gietka-Czernel M. FGF21: A Novel Regulator of Glucose and Lipid Metabolism and Whole-Body Energy Balance. Horm Metab Res. 2022;54(4):203-211. doi: 10.1055/a-1778-4159.

19. Cefalù A.B., Spina R., Noto D., et al. Novel CREB3L3 Nonsense Mutation in a Family With Dominant Hypertriglyceridemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015 Dec;35(12):2694-9. doi: 10.1161/ATVBAHA.115.306170.

20. Ariza M.J., Rioja J., Ibarretxe D., et al. Molecular basis of the familial chylomicronemia syndrome in patients from the National Dyslipidemia Registry of the Spanish Atherosclerosis Society. J. Clin. Lipidol. 2018;12(6):1482–1492.e3. doi: 10.1016/j.jacl.2018.07.013.

21. Dron J.S., Wang J., McIntyre A.D., et al. Six years’ experience with LipidSeq: Clinical and research learnings from a hybrid, targeted sequencing panel for dyslipidemias. BMC Med Genomics. 2020;13(1):23. doi: 10.1186/s12920-020-0669-2