Полиморфизм генов системы детоксикации ксенобиотиков в популяциях русских и бурят

Полиморфизм генов системы детоксикации ксенобиотиков ассоциирован с лекарственной устойчивостью и такими заболеваниями человека как рак, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, атеросклероз, цирроз печени, старение, образование катаракты, бесплодие, инсомния. Частота полиморфных вариантов генов GSTs варьирует в различных мировых популяциях.

Цель данного исследования − охарактеризовать частотное распределение генотипов генов GSTM1, GSTT1, а также генотипов и аллелей полиморфных вариантов Ile105Val, Ala114Val гена GSTP1 в популяциях русских и бурят, проживающих в Восточной Сибири и установить межэтнические различия в частотных характеристиках изученных генов.

Методы. Выборка включала 461 человека, из них 264 русских и 197 бурят. Молекулярно-генетическое исследование делеционного полиморфизма генов GSTT1, GSTM1 проводили   методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с электрофоретической детекцией. Исследование полиморфизмов Ile105Val (rs1695), Ala114Val (rs1138272) гена GSTP1 проводили   методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ПЦР-РВ).

Результаты. Сравнительный анализ частот генотипов генов GSTM1, GSTT1 не выявил статистически значимых различий между сравниваемыми популяционными выборками. Частота делеционного  генотипа гена GSTM1 в популяциях русских и бурят составила 44,7 и 48,7%, гена GSTT1 – 22,4, и 30,5%, соответственно. В то же время между сравниваемыми популяционными выборками наблюдаются статистические значимые различия в частотном распределении генотипов полиморфных вариантов Ile105Val (p=0,023) и Ala114Val (p=0,007) гена GSTP1. Частота  редких аллелей в популяциях русских и бурят составила: 105Val – 23,67 и 20,56%, 114Val – 10,23 и 4,57% (p=0,002), соответственно.

Выводы. Сравниваемые популяционные выборки русских и бурят не различаются по частоте делеционных генотипов генов GSTM1, GSTT1. В то же время в сравниваемых группах наблюдаются значимые различия в частотном распределении генотипов полиморфных вариантов Ile105Val, Ala114Val гена GSTP1. Сравнение данных, полученных в настоящем исследовании, с аналогичными данными в других мировых популяциях показало, что частотные характеристики GSTs генов в изученных популяциях русских и бурят находятся в пределах частоты этих генов в других европейских и азиатских популяциях.

1. Cunha V., Rodrigues P., Santos M.M., et al. Danio rerio embryos on Prozac - Effects on the detoxification mechanism and embryo development. Aquat Toxicol. 2016;178:182-189. doi:10.1016/j.aquatox.2016.08.003

2. Черняк Ю.И., Колесников С.И., Черняк Е.В. Цитохром P450: Основные представления, методы исследования, значение для практической медицины (2-е издание, исправленное). Иркутск: Изд-во ИГУ, 2014. 47 с.

3. Черняк Ю.И., Грассман Дж.А., Колесников С.И. Влияние стойких органических загрязнителей на биотрансформацию ксенобиотиков. Новосибирск: Наука, 2007. 134 с.

4. Whalen R., Boyer T.D. Human glutathione S-transferases. Semin Liver Dis. 1998;18(4):345-358. doi:10.1055/s-2007-1007169

5. Sheweita S.A., Tilmisany A.K. Cancer and phase II drug-metabolizing enzymes. Curr Drug Metab. 2003;4(1):45-58. doi:10.2174/1389200033336919

6. Glesse N., Rohr P., Monticielo O.A., et al. Genetic polymorphisms of glutathione S-transferases and cytochrome P450 enzymes as susceptibility factors to systemic lupus erythematosus in southern Brazilian patients. Mol Biol Rep. 2014;41(9):6167-6179. doi:10.1007/s11033-014-3496-8

7. Finotti A.C., Costa E., Silva R.C. et al. Glutathione S-transferase M1 and T1 polymorphism in men with idiopathic infertility. Genet Mol Res. 2009;8(3):1093-1098. Published 2009 Sep 8. doi:10.4238/vol8-3gmr642

8. Prysyazhnyuk V., Sydorchuk L., Sydorchuk R., et al. Glutathione-S-transferases genes-promising predictors of hepatic dysfunction. World J Hepatol. 2021;13(6):620-633. doi:10.4254/wjh.v13.i6.620

9. Tin A., Scharpf R., Estrella M.M., et al. The Loss of GSTM1 Associates with Kidney Failure and Heart Failure. J Am Soc Nephrol. 2017;28(11):3345-3352. doi:10.1681/ASN.2017030228

10. Fontana X., Peyrotte I., Valente E., et al. Glutathion S-transférase mu 1 (GSTM1): gène de susceptibilité du cancer du sein [Glutathione S-transferase mu 1 (GSTM1): susceptibility gene of breast cancer]. Bull Cancer. 1997;84(1):35-40.

11. Garte S., Gaspari .L, Alexandrie A.K., et al. Metabolic gene polymorphism frequencies in control populations. Cancer Epidemiol Bio-markers Prev. 2001;10(12):1239-1248.

12. Cunha V, Rodrigues P, Santos MM, et al. Danio rerio embryos on Prozac - Effects on the detoxification mechanism and embryo development. Aquat Toxicol. 2016;178:182-189. doi:10.1016/j.aquatox.2016.08.003

13. Diedrich A., Bock H.C., König F., et al. Expression of glutathione S-transferase T1 (GSTT1) in human brain tumours. Histol Histopathol. 2006;21(11):1199-1207. doi:10.14670/HH-21.1199

14. Naito M., Goto Y., Ishida Y., et al. Alternative genotyping method of GSTT1 null/present polymorphism. Expert Rev Mol Diagn. 2006;6(6):873-877. doi:10.1586/14737159.6.6.873

15. Ryberg D., Skaug V., Hewer A., et al. Genotypes of glutathione transferase M1 and P1 and their significance for lung DNA adduct levels and cancer risk. Carcinogenesis. 1997;18(7):1285-1289. doi:10.1093/carcin/18.7.1285

16. Glesse N., Rohr P., Monticielo O.A., et al. Genetic polymorphisms of glutathione S-transferases and cytochrome P450 enzymes as susceptibility factors to systemic lupus erythematosus in southern Brazilian patients. Mol Biol Rep. 2014;41(9):6167-6179. doi:10.1007/s11033-014-3496-8

17. Dourado D.F., Fernandes P.A., Ramos M.J. Mammalian cytosolic glutathione transferases. Curr Protein Pept Sci. 2008;9(4):325-337. doi:10.2174/138920308785132677

18. Курашова Н.А., Беляева Е.В., Ершова О.А., и др. Ассоциация полиморфизма генов GSTT1, GSTM1 с бесплодием у мужчин. Урология. 2017;6:38-42. doi:10.18565/urology.2017.6.38-42

19. Курашова Н.А., Беляева Е.В., Ершова О.А., и др. Ассоциация полиморфных маркеров гена GSTP1 с бесплодием у мужчин. Урология. 2019;2:50-54. doi:10.18565/urology.2019.2.50-54

20. Семенова Н.В., Мадаева И.М., Баирова Т.А., Колесникова Л.И. Делеционный полиморфизм GSTT1 и гиперактивация процессов липопероксидации при инсомнии климактерического периода. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2021;121(3):93-97. doi:10.17116/jnevro202112103193

21. Kassogue Y., Diakite B., Kassogue O., et al. Genetic polymorphism of drug metabolism enzymes (GSTM1, GSTT1 and GSTP1) in the healthy Malian population. Mol Biol Rep. 2020;47(1):393-400. doi:10.1007/s11033-019-05143-5

22. https://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Variation/Population?db=core;r=11:67584718-67585718;v=rs1695;vdb=variation;vf=164390261#population_freq_AMR

23. Triska P., Chekanov N., Stepanov V., et al. Between Lake Baikal and the Baltic Sea: genomic history of the gateway to Europe. BMC Genet. 2017;18(Suppl 1):110. Published 2017 Dec 28. doi:10.1186/s12863-017-0578-3

24. Li J.Z., Absher D.M., Tang H., et al. Worldwide human relationships inferred from genome-wide patterns of variation. Science. 2008;319(5866):1100-1104. doi:10.1126/science.1153717

25. Sudmant P.H., Rausch T., Gardner E.J., et al. An integrated map of structural variation in 2,504 human genomes. Nature. 2015;526(7571):75-81. doi:10.1038/nature15394

26. Akbari M.R., Malekzadeh R., Shakeri R., et al. Candidate gene association study of esophageal squamous cell carcinoma in a high-risk region in Iran. Cancer Res. 2009;69(20):7994-8000. doi:10.1158/0008-5472.CAN-09-1149

27. Malik M.A., Upadhyay R., Mittal R.D., et al. Association of xenobiotic metabolizing enzymes genetic polymorphisms with esophageal cancer in Kashmir Valley and influence of environmental factors. Nutr Cancer. 2010;62(6):734-742. doi:10.1080/01635581003605904

28. Soya S.S., Padmaja N., Adithan C. Genetic polymorphisms of CYP2E1 and GSTP1 in a South Indian population--comparison with North Indians, Caucasians and Chinese [published correction appears in Asian Pac J Cancer Prev. 2006 Jul-Sep;7(3):502]. Asian Pac J Cancer Prev. 2005; 6(3): 315-319.

29. Nelis M., Esko T., Mägi R., et al. Genetic structure of Europeans: a view from the North-East [published correction appears in PLoS One. 2010; 5(3). doi: 10.1371/annotation/2849e182-aef5-4e2b-a5ac-0b74b30e5f48]. PLoS One. 2009;4(5):e5472. doi:10.1371/journal.pone.0005472

30. Yen-Revollo J.L., Van Booven D.J., Peters E.J., et al. Influence of ethnicity on pharmacogenetic variation in the Ghanaian population. Pharmacogenomics J. 2009;9(6):373-379. doi:10.1038/tpj.2009.28

31. Canto P., Canto-Cetina T., Juárez-Velázquez R., et al. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T and glutathione S-transferase P1 A313G are associated with a reduced risk of preeclampsia in Maya-Mestizo women. Hypertens Res. 2008;31(5):1015-1019. doi:10.1291/hypres.31.1015

32. Кочетова О.В., Корытина Г.Ф., Ахмадишина Л.З., и др. Анализ полиморфных локусов генов ферментов антиоксидантной защиты в этнических группах республики Башкортостан. Научные результаты биомедицинских исследований 2019;5(2):22-33 doi: 10.18413/2658-6533-2019-5-2-0-3

33. https://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Variation/Population?db=core;r=11:67585608-67586608;v=rs1138272;vdb=variation;vf=165303683

34. Беляева Е.В., Ершова О.А. Полиморфизм гена глутатион-s-трансферазы класса пи у подростков из этнической группы бурят, проживающих в Иркутской области. Acta Biomedica Scientifica. 2016;1(5):165-169. https://doi.org/10.12737/23418

35. Kurose K., Sugiyama E., Saito Y. Population differences in major functional polymorphisms of pharmacokinetics/pharmacodynamics-related genes in Eastern Asians and Europeans: implications in the clinical trials for novel drug development. Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(1):9-54. doi:10.2133/dmpk.dmpk-11-rv-111

36. Hamdy S.I., Hiratsuka M., Narahara K., et al. Genotype and allele frequencies of TPMT, NAT2, GST, SULT1A1 and MDR-1 in the Egyptian population. Br J Clin Pharmacol. 2003;55(6):560-569. doi:10.1046/j.1365-2125.2003.01786.x

37. Agusa T., Iwata H., Fujihara J., et al. Genetic polymorphisms in glutathione S-transferase (GST) superfamily and arsenic metabolism in residents of the Red River Delta, Vietnam. Toxicol Appl Pharmacol. 2010;242(3):352-362. doi:10.1016/j.taap.2009.11.007

38. Rimando M.G., Chua M.N., Yuson Ed, et al. Prevalence of GSTT1, GSTM1 and NQO1 (609C>T) in Filipino children with ALL (acute lymphoblastic leukaemia). Biosci Rep. 2008;28(3):117-124. doi:10.1042/BSR20070010

39. Amtha R., Ching C.S., Zain R., et al. GSTM1, GSTT1 and CYP1A1 polymorphisms and risk of oral cancer: a case-control study in Jakarta, Indonesia. Asian Pac J Cancer Prev. 2009;10(1):21-26.

40. Lee E.J., Wong J.Y., Yeoh P.N., Gong N.H. Glutathione S transferase-theta (GSTT1) genetic polymorphism among Chinese, Malays and Indians in Singapore. Pharmacogenetics. 1995;5(5):332-334. doi:10.1097/00008571-199510000-00010

41. Ghosh T., Gupta S., Bajpai P., et al. Association of CYP1A1, GSTM1, and GSTT1 gene polymorphism with risk of oral submucous fibrosis in a section of North Indian population. Mol Biol Rep. 2012;39(10):9383-9389. doi:10.1007/s11033-012-1802-x

42. Saify K., Saadat I., Saadat M. Genetic polymorphisms of glutathione S-transferase T1 (GSTT1) and M1 (GSTM1) in selected populations of Afghanistan. Mol Biol Rep. 2012;39(8):7855-7859. doi:10.1007/s11033-012-1628-6

43. Shaikh R.S., Amir M., Masood A.I., et al. Frequency distribution of GSTM1 and GSTT1 null allele in Pakistani population and risk of disease incidence. Environ Toxicol Pharmacol. 2010;30(1):76-79. doi:10.1016/j.etap.2010.04.002

44. Bu H., Rosdahl I., Holmdahl-Källen K., et al. Significance of glutathione S-transferases M1, T1 and P1 polymorphisms in Swedish melanoma patients. Oncol Rep. 2007;17(4):859-864. doi:10.3892/or.17.4.859

45. Abbas A., Delvinquiere K., Lechevrel M., et al. GSTM1, GSTT1, GSTP1 and CYP1A1 genetic polymorphisms and susceptibility to esophageal cancer in a French population: different pattern of squamous cell carcinoma and adenocarcinoma. World J Gastroenterol. 2004;10(23):3389-3393. doi:10.3748/wjg.v10.i23.3389

46. García-Closas M., Malats N., Silverman D., et al. NAT2 slow acetylation, GSTM1 null genotype, and risk of bladder cancer: results from the Spanish Bladder Cancer Study and meta-analyses. Lancet. 2005;366(9486):649-659. doi:10.1016/S0140-6736(05)67137-1

47. Dialyna I.A., Miyakis S., Georgatou N., Spandidos D.A. Genetic polymorphisms of CYP1A1, GSTM1 and GSTT1 genes and lung cancer risk. Oncol Rep. 2003;10(6):1829-1835.

48. Binková B., Smerhovský Z., Strejc P., et al. DNA-adducts and atherosclerosis: a study of accidental and sudden death males in the Czech Republic. Mutat Res. 2002;501(1-2):115-128. doi:10.1016/s0027-5107(02)00019-2

49. Toncheva D.I., Von Ahsen N., Atanasova S.Y., et al. Identification of NQO1 and GSTs genotype frequencies in Bulgarian patients with Balkan endemic nephropathy. J Nephrol. 2004;17(3):384-389.

50. Gajecka M., Rydzanicz M., Jaskula-Sztul R., et al. CYP1A1, CYP2D6, CYP2E1, NAT2, GSTM1 and GSTT1 polymorphisms or their combinations are associated with the increased risk of the laryngeal squamous cell carcinoma. Mutat Res. 2005;574(1-2):112-123. doi:10.1016/j.mrfmmm.2005.01.027

51. Garte S., Gaspari L., Alexandrie A.K., et al. Metabolic gene polymorphism frequencies in control populations. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001;10(12):1239-1248.

52. Gra O., Mityaeva O., Berdichevets I., et al. Microarray-based detection of CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, GSTT1, GSTM1, MTHFR, MTRR, NQO1, NAT2, HLA-DQA1, and AB0 allele frequencies in native Russians. Genet Test Mol Biomarkers. 2010;14(3):329-342. doi:10.1089/gtmb.2009.0158

53. Hamdy S.I., Hiratsuka M., Narahara K., et al. Genotype and allele frequencies of TPMT, NAT2, GST, SULT1A1 and MDR-1 in the Egyptian population. Br J Clin Pharmacol. 2003;55(6):560-569. doi:10.1046/j.1365-2125.2003.01786.x

54. Ebeshi B.U., Bolaji O.O., Masimirembwa C.M. Glutothione-S-transferase (M1 and T1) polymorphisms in Nigerian populations . J Med Genet Genomics. 2011;3(4):56–60.

55. Piacentini S., Polimanti R., Porreca F., Martínez-Labarga C., et al. GSTT1 and GSTM1 gene polymorphisms in European and African populations. Mol Biol Rep. 2011;38(2):1225-1230. doi:10.1007/s11033-010-0221-0

56. Buchard A., Sanchez J.J., Dalhoff K., Morling N. Multiplex PCR detection of GSTM1, GSTT1, and GSTP1 gene variants: simultaneously detecting GSTM1 and GSTT1 gene copy number and the allelic status of the GSTP1 Ile105Val genetic variant. J Mol Diagn. 2007;9(5):612-617. doi:10.2353/jmoldx.2007.070030

57. Dandara C., Sayi J., Masimirembwa C.M., et al. Genetic polymorphism of cytochrome P450 1A1 (Cyp1A1) and glutathione transferases (M1, T1 and P1) among Africans. Clin Chem Lab Med. 2002;40(9):952-957. doi:10.1515/CCLM.2002.167

58. Kasthurinaidu S.P., Ramasamy T., Ayyavoo J., et al. GST M1-T1 null allele frequency patterns in geographically assorted human populations: a phylogenetic approach. PLoS One. 2015;10(4):e0118660. Published 2015 Apr 13. doi:10.1371/journal.pone.0118660

59. Табиханова Л.Э., Осипова Л.П., Воронина Е.Н., Филипенко М.Л. Распределение полиморфных вариантов генов биотрансформации ксенобиотиков GSTM1, GSTТ1 и GSTP1, в популяциях коренных жителей и русских Восточной Сибири. Медицинская генетика 2019;18(2):24-34 doi: 10.25557/2073-7998.2019.02.24-34

60. Беляева Е.В., Первушина О.А. Полиморфизм генов глутатион-s-трансфераз у детей разных этнических групп. Acta Biomedica Scientifica. 2012; 3(1): 9-11.