Редкий генетический синдром Хельсмуртел-ван дер Аа у пациента с эпилепсией, задержкой развития, нарушением поведения и выявленной мутацией в гене ADNP

Синдром Хельсмуртел-Ван дер Аа (OMIM #615873) - аутосомно-доминантная умственная отсталость, тип 28, которая характеризуется наличием черепно-лицевых дисморфий, нарушением поведения и расстройствами аутистического спектра. Развитие редкого синдрома связано с мутациями в гене ADNP. В статье представляется клиническое наблюдение пациентки с задержкой психомоторного и речевого развития, специфическими лицевыми дисморфиями, нарушением поведения и выявленной мутацией в гене ADNP. При проведении таргетного экзомного секвенирования выявлен ранее неописанный вариант нуклеотидной последовательности в гене ADNP (p.Ala1017fs). Мутации в гене ADNP в гетерозиготном состоянии описаны у пациентов с синдромом Хельсмуртел-Ван дер Аа (Helsmoortel-van der Aa syndrome; MIM:#615873). Мутации в гене ADNP могут быть генетической причиной расстройств аутистического спектра у 0,17% пациентов. Целесообразно при интерпретации данных NGS у пациентов с эпилептической энцефалопатией, расстройством аутистического спектра и характерным фенотипом учитывать, что ген ADNP относится к ключевым генам эмбрионального развития нервной системы.

эпилепсия, эпилептическая энцефалопатия, таргетное экзомное секвенирование, расстройства аутистического спектра

1. Российское общество психиатров. Расстройство аутистического спектра: диагностика, лечение, наблюдение. Клинические рекомендации (протокол лечения) - 2015. - 50 c. http//www: psychiatry.ru

2. Chaste P., Leboyer M. Autism risk factors: genes, environment, and gene-environment interactions. Dialogues Clin Neurosci. 2012;14(3):281-292.

3. Liao H.M., Gau S.S., Tsai W.C., Fang JS., Su Y.C., Chou M.C., Liu S.K., Chou W.J., Wu Y.Y., Chen C.H. Chromosomal abnormalities in patients with autism spectrum disorders from Taiwan. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2013;162B(7):734-741.

4. Berg J.M., Geschwind D.H. Autism genetics: searching for specificity and convergence. Genome Biol. 2012;13:247.

5. Iossifov I., O’Roak B.J., Sanders S.J. et al. The contribution of de novo coding mutations to autism spectrum disorder. Nature. 2014;525 (7526):216-221.

6. Helsmoortel C., Vulto-van Silfhout A.T., Coe B.P., et al. A SWI/SNF-related autism syndrome caused by de novo mutations in ADNP. Nat Genet. 2014;46:380e4.

7. Krajewska-Walasek M., Jurkiewicz D., PiekutowskaAbramczuk D., et al. Additional data on the clinical phenotype of Helsmoortel-Van der Aa syndrome associated with a novel truncating mutation in ADNP gene. Am J Med Genet A. 2016;170:1647e50.

8. Coe B.P., Witherspoon K., Rosenfeld J.A., et al. Refining analyses of copy number variation identifies specific genes associated with developmental delay. Nat Genet. 2014;46:1063e71.

9. De Rubeis S., He X., Goldberg A.P., et al. Synaptic, transcriptional and chromatin genes disrupted in autism. Nature. 2014;515:209e15.

10. Pescosolido M.F., Schwede M., Johnson Harrison A., et al. Expansion of the clinical phenotype associated with mutations in activity-dependent neuroprotective protein. J Med Genet. 2014;51:587e9.

11. Vandeweyer G., Helsmoortel C., Van Dijck A., et al. The transcriptional regulator ADNP links the BAF (SWI/SNF) complexes with autism. Am J Med Genet C. 2014;166:315e26.

12. Pascolini G., Agolini E., Majore S., Novelli A., Grammatico P., Digilio M.C. Helsmoortel-Van der Aa Syndrome as emerging clinical diagnosis in intellectually disabled children with autistic traits and ocular involvement. Eur J Paediatr Neurol. 2018 May;22(3):552-557.

13. Zamostiano R., Pinhasov A., Gelber E., et al. Cloning and characterization of the human activity-dependent neuroprotective protein. J Biol Chem. 2001;276:708e14.

14. Magen I., Gozes I. Davunetide: peptide therapeutic in neurological disorders. Curr Med Chem. 2014;21:2591e8.

15. Pinhasov A., Mandel S., Torchinsky A. et al. Activity-dependent neuroprotective protein: a novel gene essential for brain formation. Brain Res Dev Brain Res. 2003;144:83e90.

16. Takenouchi T., Miwa T., Sakamoto Y., Sakaguchi Y., Uehara T., Takahashi T., et al. Further evidence that a blepharophimosis syndrome phenotype is associated with a specific class of mutation in the ADNP gene. Am J Med Genet A. 2017;173:1631e4.

17. Verloes A., Bremond-Gignac D., Isidor B., et al. Blepharophimosis-mental retardation (BMR) syndromes: a proposed clinical classification of the so-called Ohdo syndrome, a delineation of two new BMR syndromes, one xlinked and one autosomal recessive. Am J Med Genet. 2006;140:1285e96.

18. Clayton-Smith J., O’Sullivan J., Daly S., et al. Whole-exomesequencing identifies mutation in histone acetyltransferase gene KAT6B in individuals with the Say-Barber-Biesecker variant of Ohdo syndrome. Am J Hum Genet. 2011;89:675e81.

19. Vulto-van Silfhout A.T., De Vries B.B.A., van Bon B.W.M., et al. Mutations in MED12 cause X-linked Ohdo syndrome. Am J Hum Genet. 2013;92:401e6.