Молекулярно-генетическая и биохимическая характеристика изолированной метилмалоновой ацидурии у российских пациентов

После расшифровки генетических основ метилмалоновой ацидурии (ММА) стало понятно, что это обширная группа наследственных болезней, которую объединяет повышение уровня метилмалоновой кислоты (ММК) в биологических жидкостях. С биохимической точки зрения выделят две группы ММА: изолированную и комбинированную. Первая объединяет заболевания, связанные с мутациями в генах метилмалонил-КоА мутазы, метилмалонил-КоА эпимеразы и болезни, обусловленные нарушением метаболизма витамина B12. Во вторую группу включают комбинированную ММА с гомоцистеинемией/гомоцистинурией, обусловленную мутациями в нескольких генах, участвующих в биогенезе митохондрий. Своевременная диагностика этих заболевания крайне важна, поскольку разработаны подходы к диетотерапии ММА, а применение гидроксикобаламина для B12-чувствительных форм позволяет практически нивелировать все клинические проявления болезни. Немаловажным фактором, затрудняющим ДНК-диагностику многих наследственных заболеваний, является выявление изменений нуклеотидной последовательности, трактовка патогенетического значения которых затруднена. В данной работе нами проведен анализ биохимического фенотипа у 31 пациента с изолированной ММА, ДНК-диагностика проведена 18 пациентам. У 13 больных обнаружены мутации в гене MUT и у 3 пациентов - в гене ММАА , у 2 пациентов проведен анализ гена ММАА и мутаций выявлено не было, планируется провести исследование гена MMAB . Мутации, выявленные в гене MUT , впервые были проанализированы с применением нескольких программ по предсказанию патогенности мутаций.

метилмалоновая ацидемия, биохимия, молекулярно-генетическая диагностика, программы оценки патогенности мутаций, methylmalonic acidemia, biochemistry, genetic testing, software for prediction pathogenicity of unknown substitutions

1. Mello DM, da Silva V, Rosas F. Serum biochemical analytes in captive Amazonian manatees (Trichechus inunguis). Vet Clin Pathol. 2011; 40 (1): 74-77.

2. Tanpaiboon P. Methylmalonic academia. Mol Genet Metab. 2005; 85 (1): 2-6.

3. Manoli I, Sloan JL, Venditti CP. Isolated Methylmalonic Acidemia. Seattle (WA): University of Washington, Seattle: GeneReviews®[Internet]. 1993-2016.

4. Hung-Chun Yu, Jennifer L. Sloan, Gunter Scharer, et al. An X-Linked Cobalamin Disorder Caused by Mutations in Transcriptional Coregulator HCFC1. The American Journal of Human Genetics. 2013; 93: 506-514.

5. Baumgartner MR, Hоrster F, Dionisi-Vici C, et al. Proposed guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic and propionic academia. Orphanet J Rare Dis. 2014; 2: 9-130.

6. Coulombe JT, Shih VE, Levy HL. Massachusetts Metabolic Disorders Screening Program. II. Methylmalonic aciduria. Pediatrics. 1981; 67 (1): 26-31.

7. Deodato F1, Boenzi S, Santorelli FM et al. Methylmalonic and propionic aciduria. Am J Med Genet. 2008; 142 (С2): 104-112.

8. Coelho D, Suormala T, Stucki M, Lerner-Ellis J at al. Gene identification for the cblD defect of vitamin B12 metabolism. N Engl J Med. 2008; 358: 1454-1464.

9. Coelho D, Kim JC, Miousse IR et al. Mutations in ABCD4 cause a new inborn error of vitamin B12 metabolism. Nat Genet. 2012; 44: 1152-1155.

10. Николаева ЕА, Боровик ТЭ, Бушуева ТВ и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению метилмалоновой ацидемии. Москва: Министерство здравоохранения. 2013; 23 с.

11. Левиашвили ЖГ, Савенкова НД, Смирнова ММ и др. Метилмалоновая ацидемия у сибсов. Нефрология. 2013; 17 (3): 93-98.

12. Полякова СИ, Рославцева ЕА, Тепаев РФ и др. Протокол лечения острого метаболитического криза при метилмалоновой ацидемии. Педиатрическая фармокология. 2014; 11 (4): 116-119.

13. Байдакова Г.В. Алгоритмы дифференциальной диагностики наследственных болезней обмена веществ, сопровождающихся нарушениями метаболизма аминокислот и ацилкарнитинов: Автореф. дисс. на соискание ученой степени к.б.н. Москва. 2012;24 с.

14. Lefevere MF, Verhaeghe BJ, Declerck DH et al. Metabolic Profiling of Urinary Organic Acids by Single and Multicolumn Capillary Gas Chromatography. Journal of Chromatographic Science. 1989; 27 (1): 23-29.

15. Froese DS, Kochan G, Muniz JR et al. Structures of the human GTPase MMAA and vitamin B12-dependent methylmalonyl-CoA mutase and insight intotheir complex formation. J Biol Chem. 2010; 285: 38204-13.

16. Fowler B, Leonard JV, Baumgartner MR. Causes of and diagnostic approach to methylmalonic acidurias. J Inherit Metab Dis. 2008; 31: 350-360.

17. Hоrster F, Garbade SF, Zwickler T et al. Prediction of outcome in isolated methylmalonic acidurias: combined use of clinical and biochemical parameters. J Inherit Metab Dis. 2009; 32 (6): 762-763.

18. Chace DH, DiPerna JC, Kalas TA et al. Rapid diagnosis of methylmalonic and propionic acidemias: quantitative tandem mass-spectrometric analysis of propionylcarnitine in filter-paper blood specimens obtained from newborns. Clin Chem. 2001; 47 (11): 2040-44.

19. Marble M, Copeland S, Khanfar N et al. Neonatal vitamin B12 deficiency secondary to maternal subclinical pernicious anemia: identification by expanded newborn screening. J Pediatr. 2008; 152 (5): 731-733.

20. Grange DK, Finlay JL. Nutritional vitamin B12 deficiency in a breastfed infant following maternal gastric bypass. Pediatr Hematol Oncol. 1994; 11 (3): 311-318

21. Celiker MY, Chawla A. Congenital B12 deficiency following maternal gastric bypass. J Perinatol. 2009; 29 (9): 640-642

22. Kruszka PS, Manoli I, Sloan JL et al. Renal growth in isolated methylmalonic acidemia. Genet Med. 2013; 15 (12): 990-996.

23. Ledley FD, Levy HL, Shih VE et al. Benign methylmalonic aciduria. N Engl J Med. 1984; 311 (16): 1015-18.

24. Sniderman LC, Lambert M, Giguеre R et al. Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program. J Pediatr. 1999; 134 (6): 675-680.

25. Sloan JL, Johnston JJ, Manoli I et al. Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria. Nat Genet. 2011; 43 (9): 883-886

26. Dobson CM, Wai T, Leclerc D et al. Identification of the gene responsible for the cblB complementation group of vitamin B12-dependent methylmalonic aciduria. Hum Mol Genet. 2002; 11 (26): 3361-69.

27. Lerner-Ellis JP, Dobson CM, Wai T et al. Mutations in the MMAA gene in patients with the cblA disorder of vitamin B12 metabolism. Hum Mutat. 2004; 24 (6): 509-516.

28. Liu MY1, Liu TT, Yang YL et al. Mutation Profile of the MUT Gene in Chinese Methylmalonic Aciduria Patients. JIMD Rep. 2012; 6: 55-64.

29. Froese DS, Kochan G, Muniz JR et al. Structures of the human GTPase MMAA and vitamin B12-dependent methylmalonyl-CoA mutase and insight into their complex formation. J Biol Chem. 2010; 85 (49): 38204-13.

30. Forny P, Froese DS, Suormala T et al. Functional characterization and categorization of missense mutations that cause methylmalonyl-CoA mutase (MUT) deficiency. Hum Mutat. 2014; 35 (12): 1449-58.

31. Ledley FD, Rosenblatt DS. Mutations in methylmalonic acidemia: clinical and enzymatic correlations. Hum Mutat. 1997; 9 (1): 1-6.

32. Worgan LC, Niles K, Tirone JC et al. Spectrum of mutations in mut methylmalonic acidemia and identification of a common Hispanic mutation and haplotype. Hum Mutat. 2006; 27 (1): 31-43.

33. Lempp TJ, Suormala T, Siegenthaler R et al. Mutation and biochemical analysis of 19 probands with mut0 and 13 with mut- methylmalonic aciduria: identification of seven novel mutations. Mol Genet Metab. 2007; 90 (3): 284-90.

34. Horster F, Baumgartner MR, Viardot C et al. Long-term outcome in methylmalonic acidurias is influenced by the underlying defect (mut0, mut-, cblA, cblB). Pediatr Res. 2007; 62 (2): 225-30.

35. Acquaviva C, Benoist JF, Pereira S et al. Molecular basis of methylmalonyl-CoA mutase apoenzyme defect in 40 European patients affected by mut0 and mut- forms of methylmalonic acidemia: identification of 29 novel mutations in the MUT gene. Hum Mutat. 2005; 25 (2): 167-176.

36. Merinero B, Perez B, Perez-Cerda C et al. Methylmalonic acidaemia: examination of genotype and biochemical data in 32 patients belonging to mut, cblA or cblB complementation group. J Inherit Metab Dis. 2008; 31 (1): 55-66.

37. Janata J, Kogekar N, Fenton WA. Expression and kinetic characterization of methylmalonyl-CoA mutase from patients with the mut- phenotype: evidence for naturally occurring interallelic complementation. Hum Mol Genet. 1997; 6 (9): 1457-64.

38. Jeremy P.Cheadle, Elena Belloni, Maurizio Ferrari et al. A novel mutation (M1V) in the translation initiation codon of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene, in three CF chromosomes of Italian origin. Human Molecular Genetics. 1994; 3 (8): 1431-1432.

39. Смирнов АМ, Зайцева МА, Павлов АЕ. Перспективы применения метода NGS в клинической практике скрининга новорожденных. Журнал «Российский вестник перинатологии и педиатрии». 2013;58 (2): 12-17.