Возможности клинической фармакогенетики в персонализиpованном применении антибактериальных лекарственных средств

В обзоре представлен современный взгляд на фармакокинетику лекарственных препаратов, ее связь с фармакогенетикой как основа персонифицированной терапии. Систематизирована информация о наиболее изученных полиморфных вариантах генов биотрансформации ксенобиотиков первой и второй фазы, их распространенности в различных популяциях и опосредованных клинически значимых эффектах. Проведен анализ исследований, посвященных генам, влияющим на формирование нежелательных побочных эффектов, с учетом вида антибактериального препарата. Обсуждаются механизмы формирования нежелательных побочных реакций и низкий ответ на антибактериальные препараты и их ассоциаций с полиморфными вариантами генов биотрансформации, ассоциированными с этими состояниями. Генотипирование пациентов с целью разделения на быстрых и медленных метаболизаторов и выявление групп риска по формированию нежелательных побочных реакций является перспективным направлением современной медицины, способным принести положительный социально-экономический эффект.

биотрансформация ксенобиотиков, полиморфные варианты генов, нежелательные побочные эффекты, фармакогенетика, фармакокинетика, biotransformation of xenobiotics, polymorphic variants of genes, undesirable side effects, pharmacogenetics, pharmacokinetics

1. Антоненко П.Б., Кресюн В.И. Эффективность лечения туберкулеза легких взависимости от генотипа CYP2C9 // Дальневосточный медицинский журнал. - 2014. - № 2. - С. 31-34.

2. Голденкова-Павлова И.В., Брускин С.А., Абдеев Р.М. Сравнительный анализ результатов фенотипирования и генотипирования по полиморфизму N-ацетилирования у человека // Генетика: журнал Российской академии наук. - 2006. - Т. 42, № 8. - С. 1143-1150.

3. Измеров Н.Ф., Кузьмина Л.П., Коляскина М. М., Безрукавникова Л. М., Лазарашвили Н. А., Петинати Я.А. Полиморфизм генов системы биотрансформации ксенобиотиков у больных профессиональными аллергическими дерматозами // Вестник РАМН. - 2012. - № 7.

4. Кантемирова Б.И., Сычев Д.А., Каркищенко В.Н. Исследование глутатиона как маркера второй фазы биотрансформации ксенобиотиков у детей с различной соматической патологией на фоне проводимого лечения // Биомедицина. - 2013. - № 2. - С. 103-107.

5. Корчагина Р.П. Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков (CYP2C9, CYP4F2, CYP2D6, GSTM1, GSTT1) и гена VKORC1 в популяции коренных этносов Северной Сибири: Автореф. дисс. на соискание ученой степени к.биол.н. Генетика. - 03.02.07. - Новосибирск, 2012.

6. Мусин А.Г., Константинова Е.Е., Мусина Ф.С., Муталова Э.Г., Галимзянов В.З., Насибуллин И.М., Гибадуллина Ф.Б. Медикаментозные поражения печени // Медицинский вестник Башкортостана. - 2014. - № 6. - С. 106-111.

7. Мусин А.Г., Хазиева А.В., Нигматуллина А.Э., Константинова Е.Е., Гарипов М.Р. Полиморфизм генов системы детоксикации ксенобиотиков, его роль в биотрансформации лекарственных препаратов // Медицинский вестник Башкортостана. - 2014. - № 2. - С. 211-216.

8. Чурносов М.И., Полякова И.С., Пахомов С.П., Орлова В.С. Молекулярные и генетические механизмы биотрансформации ксенобиотиков // Научные ведомости БелГУ. Серия: Медицина. Фармация. - 2011. - № 16 (111). - С. 223-228.

9. Ates N.A., Tursen U., Tamer L., Kanik A., Derici E., Ercan B. et al. Glutathione S-transferase polymorphisms in patients with drug eruption // Arch. Dermatol. Res. - 2004. - 295(10). - Р. 429-433 [PubMed: 14740231]

10. Azuma J., Ohno M., Kubota R. et al. NAT2 genotype guided regimen reduces isoniazid-induced liver injury and early treatment failure in the 6-month four-drug standard treatment of tuberculosis: a randomized controlled trial for pharmacogenetics-based therapy // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2012. - Р. 1-11. A randomized controlled trial showing NAT2 genotype based isoniazid dosing may improve outcomes in patients treated for tuberculosis. Slow acetylators who received lower isoniazid dosing (2.5 mg/kg) had less hepatotoxicity and fast acetylators who received higher dosing (7.5 mg/kg) had less treatment failure.

11. Cai Y., Yi J., Zhou C., Shen X. Pharmacogenetic study of drug-metabolising enzyme polymorphisms on the risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a metaanalysis // PLoS ONE. - 2012. - 7(10). - e47769 [PubMed: 23082213]

12. Cai Y., Yi J., Zhou C., Shen X. Pharmacogenetic study of drug-metabolising enzyme polymorphisms on the risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a metaanalysis // PLoS ONE. - 2012. - 7(10). - e47769 [PubMed: 23082213]

13. Donaldson P.T., Daly A.K., Henderson J. et al. Human leucocyte antigen class II genotype in susceptibility and resistance to co-amoxiclav-induced liver injury // J. Hepatol. - 2010. - 53. - Р. 1049-1053 [PubMed: 20800921]

14. Feng F.M., Guo M., Chen Y., Li S.M., Zhang P., Sun S.F., Zhang G.S. Genetic polymorphisms in metabolic enzymes and susceptibility to anti-tuberculosis drug-induced hepatic injury // Genet. Mol. Res. - 2014. - Nov 11. - 13(4). - Р. 9463-9471. doi:10.4238/2014. November.11.11. PubMed PMID: 25501156.

15. Garrabou G., Soriano A., Lоpez S. et al. Reversible inhibition of mitochondrial protein synthesis during linezolid-related hyperlactatemia // Antimicrob. Agents Chemother. - 2007. - 51(3). - Р. 962-967 [PubMed: 17194826]

16. Guan M.X. Mitochondrial 12S rRNA mutations associated with aminoglycoside ototoxicity // Mitochondrion. - 2011. - 11(2). - Р. 237-245 [PubMed: 21047563]

17. Guthrie O. Aminoglycoside induced ototoxicity // Toxicology. - 2008. - 249(2-3). - Р. 91-96 [PubMed: 18514377]

18. Haroldsen P.E., Garovoy M.R., Musson D.G., Zhou H., Tsuruda L., Hanson B., O’Neill C.A. Genetic variation in aryl N-acetyltransferase results in significant differences in the pharmacokinetic and safety profiles of amifampridine (3,4-diaminopyridine)phosphate // Pharmacol. Res. Perspect. - 2015. - Feb. - 3(1). - e00099. doi: 10.1002/prp2.99.Epub 2014 Dec 9. PubMed PMID: 25692017; PubMed Central PMCID: PMC4317230.

19. Hautekeete M.L., Horsmans Y., van Waeyenberge C. et al. HLA association of amoxicillinclavulanate-induced hepatitis // Gastroenterology. - 1999. - 117. - Р. 1181-1186 [PubMed: 10535882]

20. Huang Y.S., Chern H.D., Su W.J. et al. Cytochrome P450 2E1 genotype and the susceptibility to antituberculosis drug-induced hepatitis // Hepatology. - 2003. - 37(4). - Р. 924-930 [PubMed: 12668988]

21. Huang Y.S., Su W.J., Huang Y.H., Chen C.Y., Chang F.Y., Lin H.C. et al. Genetic polymorphisms of manganese superoxide dismutase, NAD(P)H:quinone oxidoreductase, glutathione S-transferase M1 and T1, and the susceptibility to drug-induced liver injury // J. Hepatol. - 2007. - 47(1). - Р. 128-134 [PubMed: 17400324]

22. Jaffe H., Ammann A., Abrams D., Lewis B., Golden J. Complications of co-trimoxazole in treatment of AIDS-associated Pneumocystis carinii pneumonia in homosexual men // Lancet. - 1983. - 322(8359). - Р. 1109-1111 [PubMed: 6138645]

23. Johansson S., Hourihane J.B., Bousquet J. et al. A revised nomenclature for allergy: an EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force // Allergy. - 2001. - 56(9). - Р. 813-824 [PubMed: 11551246]

24. Kuehl P., Zhang J., Lin Y., Lamba J., Assem M., Schuetz J. et al. Sequence diversity in CYP3A promoters and characterization of the genetic basis of polymorphic CYP3A5 expression // Nat. Genet. - 2001. - 27. - Р. 383-391 [PubMed: 11279519]

25. Kuo, Chao-Hung et al. CYP2C19 Polymorphism Influences Helicobacter Pylori Eradication // World Journal of Gastroenterology: WJG 20.43. - 2014. - Р. 16029-16036. PMC. Web. 25 July 2015.

26. Lamba Jatinder, Hebert Joan M., Schuetz Erin G., Klein Teri E., Altman Russ B. PharmGKB summary: very important pharmacogene information for CYP3A5 // Pharmacogenetics and genomics. - 2012. PubMed

27. LLerena A., Naranjo M.E., Rodrigues-Soares F., Penas-LLedо E.M., Farinas H., Tarazona-Santos E. Interethnic variability of CYP2D6 alleles and of predicted and measured metabolic phenotypes across world populations // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. - 2014. - Nov. - 10(11). - Р. 1569-1583. doi: 10.1517/17425255.2014.964204. Review. PubMed PMID: 25316321.

28. Monteiro T., El-Jaick K., Jeovanio-Silva A. et al. The roles of GSTM1 and GSTT1 null genotypes and other predictors in anti-tuberculosis drug-induced liver injury // J. Clin. Pharm. Ther. - 2012. - 37(6). - Р. 712-718 [PubMed: 22845549]

29. O’Donohue J., Oien K.A., Donaldson P. et al. Co-amoxiclav jaundice: clinical and histological features and HLA class II association // Gut. - 2000. - 47. - Р. 717-720 [PubMed: 11034591]

30. Ostapowicz G., Fontana R.J., Schiodt F.V. et al. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States // Ann. Intern. Med. - 2002. - 137. - Р. 947-954 [PubMed: 12484709]

31. Pacheu-Grau D., Gоmez-Durаn A., Iglesias E., Lоpez-Gallardo E., Montoya J., Ruiz-Pesini E. Mitochondrial antibiograms in personalized medicine // Hum. Mol. Genet. - 2013. - 22(6). - Р. 1132-1139 [PubMed: 23223015]

32. Pharmacogenomics of antimicrobial agents by Aung Ar Kar, Haas David W., Hulgan Todd, Phillips Elizabeth J in Pharmacogenomics (2014). PubMed.

33. PharmGKB summary: very important pharmacogene information for GSTT1 by Thorn Caroline F, Ji Yuan, Weinshilboum Richard M, 9 Russ B, Klein Teri E in Pharmacogenetics and genomics (2012).

34. Pirmohamed M., Alfirevic A., Vilar J. et al. Association analysis of drug metabolizing enzyme gene polymorphisms in HIV-positive patients with co-trimoxazole hypersensitivity // Pharmacogenet. Genomics. - 2000. - 10(8). - Р. 705-713.

35. Posadas S., Pichler W. Delayed drug hypersensitivity reactions - new concepts // Clin. Exp. Allergy. - 2007. - 37(7). - Р. 989-999 [PubMed: 17581192]

36. Roy B., Chowdhury A., Kundu S., Santra A., Dey B., Chakraborty M. et al. Increased risk of antituberculosis drug-induced hepatotoxicity in individuals with glutathione S-transferase M1 ‘null’ mutation // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2001. - 16(9). - Р. 1033-1037 [PubMed: 11595069]

37. Roy P.D., Majumder M., Roy B. Pharmacogenomics of anti-TB drugs-related hepatotoxicity // Pharmacogenomics. - 2008. - 9(3). - Р. 311-321 [PubMed: 18303967]

38. Russmann S., Kaye J.A., Jick S.S., Jick H. Risk of cholestatic liver disease associated with flucloxacillin and flucloxacillin prescribing habits in the UK: cohort study using data from the UK General Practice Research Database // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2005. - 60(1). - Р. 76-82 [PubMed: 15963097]

39. Sgro C., Clinard F., Ouazir K. et al. Incidence of drug-induced hepatic injuries: A French populationbased study // Hepatology. - 2002. - 36. - Р. 451-455 [PubMed: 12143055]

40. Shin J.(1), Pauly D.F., Pacanowski M.A., Langaee T., Frye R.F., Johnson J.A. Effect of cytochrome P450 3A5 genotype on atorvastatin pharmacokinetics and its interaction with clarithromycin // Pharmacotherapy. - 2011. - Oct. - 31(10). - Р. 942-850. doi: 10.1592/phco.31.10.942.

41. Sun F., Chen Y., Xiang Y., Zhan S. Drug-metabolising enzyme polymorphisms and predisposition to anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2008. - 12(9). - Р. 994-1002 [PubMed: 18713495]

42. Sun F., Chen Y., Xiang Y., Zhan S. Drug-metabolising enzyme polymorphisms and predisposition to anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2008. - 12(9). - Р. 994-1002 [PubMed: 18713495]

43. Susceptibility to amoxicillin-clavulanate-induced liver injury is influenced by multiple HLA class I and II alleles by Lucena M. Isabel, Molokhia Mariam, Shen Yufeng, Urban Thomas J., Aithal Guruprasad P, Andrade Raul J., Day Christopher P., Ruiz-Cabello Francisco, Donaldson Peter T., Stephens Camilla, Pirmohamed Munir, Romero-Gomez Manuel, Navarro Jose Maria, Fontana Robert J., Miller Michael, Groome Max, Bondon-Guitton Emmanuelle, Conforti Anita, Stricker Bruno H.C., Carvajal Alfonso, Ibanez Luisa, Yue Qun-Ying, Eichelbaum Michel, Floratos Aris, Pe’er Itsik, Daly Mark J., Goldstein David B., Dillon John F., Nelson Matthew R., Watkins Paul B., Daly Ann K., Spanish DILI Registry, EUDRAGENE, DILIN, DILIGEN, International SAEC in Gastroenterology (2011).

44. Vuilleumier N., Rossier M.F., Chiappe A. et al. CYP2E1 genotype and isoniazid-induced hepatotoxicity in patients treated for latent tuberculosis // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2006. - 62(6). - Р. 423-429 [PubMed: 16770646]

45. Wang D., Para M.F., Koletar S.L., Sadee W. Human N-acetyltransferase 1 (NAT1)*10 and *11 alleles increase protein expression via distinct mechanisms and associate with sulfamethoxazole-induced hypersensitivity // Pharmacogenet. Genomics. - 2011. - 21(10). - Р. 652-664 [PubMed: 21878835]

46. Wang J., Chen R., Tang S., Lv X., Wu S., Zhang Y., Xia Y., Gao P., Tu D., Chen D., Zhan S. Analysis of IL-6, STAT3 and HSPA1L gene polymorphisms in anti-tuberculosis drug-induced hepatitis in a nested case-control study // PLoS One. - 2015. - Mar. 19. - 10(3). - e0118862. doi: 10.1371/journal.pone.0118862. eCollection 2015. PubMed PMID: 25789467; PubMed Central PMCID: PMC4366259.

47. Wang P., Xie S., Hao Q., Zhang C., Jiang B. NAT2 polymorphisms and susceptibility to antituberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2012. - 16(5). - Р. 589-595 [PubMed: 22409928]

48. Wedi B. Definitions and mechanisms of drug hypersensitivity // Expert Rev. Clin. Pharmacol. - 2010. - 3(4). - Р. 539-551 [PubMed: 22111682]

49. Xie J., Talaska AE., Schacht J. New developments in aminoglycoside therapy and ototoxicity // Hear Res. - 2011. - 281(1). - Р. 28-37 [PubMed: 21640178]

50. Yimer G., Ueda N., Habtewold A. et al. Pharmacogeneticand pharmacokinetic biomarker for efavirenz based ARV and rifampicin based anti-TB drug induced liver injury in TB-HIV infected patients // PLoS ONE. - 2011. - 6(12). - e27810 [PubMed: 22162992]

51. Zabost A., Brzezinska S., Kozinska M., Blachnio M., Jagodzinski J., Zwolska Z., Augustynowicz-Kopeс E. Correlation of N-acetyltransferase 2 genotype with isoniazid acetylation in Polish tuberculosis patients // Biomed. Res. Int. - 2013. - 853602. doi: 10.1155/2013/853602. Epub 2013 Dec 7. PubMed PMID: 24383060; PubMed Central PMCID: PMC3871508.

52. Zanger U.M., Turpeinen M., Klein K., Schwab M. Functional pharmacogenetics/genomics of human cytochromes P450 involved in drug biotransformation // Anal. Bioanal. Chem. - 2008. - 392. - Р. 1093-1108 [PubMed: 18695978]